导语：日常生活中，一喝酒就脸红的人不在少数。那么，喝酒脸红的原因是什么呢？其实，这是基因（ALDH2）突变造成的，这种突变会显著提高患冠状动脉疾病（CAD）的风险。全球约有8%的人携带这种基因突变，且主要集中于东亚人种，包括中日韩。约有36%的东亚人喝酒会脸红，因此被称为“亚洲红”。ALDH2造成的CAD并非无药可救，科学家发现可通过恩格列净进行预防和治疗。
一喝酒就脸红：基因突变影响了酒精代谢
明明才喝一小杯，也没有醉的感觉，但就会满脸通红，感觉像是过敏，可能还会被朋友调侃怎么酒量这么差。其实，这种症状被称作酒精脸红反应（Alcohol flush reaction）或亚洲红脸症（Alcohol flushing syndrome，简称AFS），简称亚洲红脸（Asian flush）。AFS是酒精代谢过程中出现故障，导致出现“中毒”的一种表现。由于这种先天的不足，AFS人员应尽量少饮酒。
图1 AFS酒精代谢过程（图源：生物探索编辑团队）
一般人在饮酒后，酒精会被体内的乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenases，简称ADH）分解成乙醛。乙醛会被乙醛脱氢酶（Aldehyde dehydrogenase 2，简称ALDH2）进一步分解成乙酸。在此过程中，产生的中间产物乙醛具有生物毒性，为一级致癌物。所幸身体里的ALDH2能够将乙醛代谢掉，转化为无毒的乙酸，并最终分解为二氧化碳和水。一喝酒就脸红的人就是缺乏ALDH2，而使乙醛在体内堆积，造成脸红、心跳加快、头痛和恶心反胃的症状。喝酒会脸红的人，除了脸红之外，颈部、肩膀甚至全身，也可能会发红。
ALDH2是酒精代谢第二步中的关键酶，对于解毒有毒醛类至关重要。喝酒脸红的人携带ALDH2基因突变（ALDH2*2），该突变导致ALDH2基因上E504K位置的谷氨酸被赖氨酸取代，改变底物进入ALDH2催化活性位点，使ALDH2酶活性降低，无法快速分解乙醛。此外，ALDH2*2通过增加内皮细胞的氧化应激和炎症，导致人体血管功能受损，与多种神经疾病、心血管病、皮肤病、药物代谢异常和不同类型的癌症相关。
ALDH2基因突变诱导内皮障碍，增加CAD风险
冠状动脉疾病（CAD）是一种由多种遗传和环境因素相互作用引起的复杂疾病，而饮酒是CAD的危险因素。尽管在对非亚裔个体的研究中乙醇不是导致CAD的主要因素，但东亚人种的高ALDH2*2携带，意味着它可能对亚裔有重大影响。因此，确定ALDH2*2和饮酒对CAD的综合影响，来制定预防策略对降低ALDH2*2携带者的CAD风险至关重要。
就CAD而言，内皮细胞（EC）是血管壁的重要组成部分，通过调节血管张力和结构在维持心血管稳态中发挥关键作用。EC功能障碍与多种人类心血管疾病有关，是导致CAD的主要原因。ALDH2*2可增加血管炎症，从而与EC功能障碍相关。然而，ALDH2*2诱导的EC功能障碍的详细机制仍不清楚。
1月25日，斯坦福大学研究团队在Science Translational Medicine上发表了题为“SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant ”的研究成果。该研究表明，导致喝酒后面部发红的ALDH2基因突变通过诱导EC功能障碍，增加CAD风险。此外，已获得FDA批准上市的药物SGLT2抑制剂Empagliflozin（恩格列净，2型糖尿病药物）能够预防和治疗ALDH2基因突变相关的EC功能障碍。
图2 研究成果（图源：[1]）
研究人员在日本生物银行的一项大型全基因组关联研究（GWAS）中发现，ALDH2*2是与CAD相关的最强的单核苷酸多态性之一；内皮功能的临床评估表明，携带ALDH2*2的人类参与者在轻度饮酒后表现出血管舒张功能受损；使用人类诱导的多能干细胞衍生的ECs（iPSC-ECs）和CRISPR-Cas9校正的ALDH2*2 iPSC-ECs，研究人员在体外模拟了ALDH2*2诱导的EC功能障碍，证明了氧化应激和炎症标志物的增加以及一氧化氮（NO）生成和血管形成能力的降低，且乙醇暴露进一步加剧了这种情况；随后发现，SGLT2i（如：恩格列净）可减轻ALDH2*2相关的EC功能障碍；对ALDH2*2敲入小鼠的研究进一步证明，恩格列净可减轻体内ALDH2*2介导的血管功能障碍；从机制上讲，恩格列净抑制Na+/H+交换器1（NHE-1）功能，并激活AKT激酶和内皮NO合酶（eNOS）通路，以改善ALDH2*2诱导的EC功能障碍。
这些发现表明，鉴于内皮细胞在血管功能中具有关键作用，ALDH2*2携带者应谨慎饮酒，因为即使是极少量的饮酒也会损害其内皮功能。此外，恩格列净可通过抑制NHE-1活性并恢复AKT和eNOS信号传导，可能会降低该人群患CAD的风险。因此，从健康的角度来说，ALDH2*2携带者不适合酒桌上的觥筹交错。无论是对自己还是对他人，饮酒或劝酒行为都应当基于负责任的角度适可而止！
参考资料：
[1]Guo H, Yu X, Liu Y, et al. SGLT2 inhibitor ameliorates endothelial dysfunction associated with the common ALDH2 alcohol flushing variant. Sci Transl Med. 2023 Jan 25;15(680):eabp9952. doi: 10.1126/scitranslmed.abp9952. Epub 2023 Jan 25. PMID: 36696485.
