但目前得到广泛应用的避孕药具大多是从女性角度进行避孕，不管是紧急避孕药还是阴道环、皮下埋植剂都会对女性身体带来很大伤害。
从男性角度进行避孕的方式，最常见的就是避孕套，目前尽管避孕措施已经存在了几十年，但没有任何一种专门针对精子细胞的男性避孕选择。基于此，研究人员试图开发针对睾丸激素或以其他方式中断精子使卵子受精的能力的方法，但这些方法可能并不适用于所有人。
近日，有研究团队在ACS Publications上发表了一项题为“Screening through Lead Optimization of High Affinity, Allosteric Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) Inhibitors as Male Contraceptives That Reduce Sperm Counts in Mice”的研究论文。该研究表明，研究人员发现了一种新的候选分子，或将成为一种有效的非激素类男性避孕药。
图1 研究成果（图源：[1]）
细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）是经过验证的避孕靶点，没有CDK2受体的小鼠是不育的，因此靶向这种蛋白质的药物可以作为一种有效的避孕药。但由于CDK2与其家族中的其他酶结构相似，目前可用的抑制剂往往会因意外结合其他酶而产生不良的脱靶效应。因此，该研究团队想开发一种可以精准选择性抑制CDK2的药物，作为另一种避孕选择。
针对CDK2的非活性状态是开发选择性抑制剂的有效途径，实现所需选择性的一种方法是靶向ATP结合位点远端的变构位点，即开发Ⅲ型抑制剂。在该项研究中，研究人员开发了一种分析方法，利用ANS荧光的环境敏感性来开发一种高通量分析方法，以发现与这种变构位点结合的类药物化学物质。
通过这种分析方法，研究人员筛选出了数万种不同的化合物，又进一步筛选出三种与CDK2变构位点亲和力较高的化合物，分别是EF-3-006、EF-4—084和EF-4-177，最终发现表现最亮眼的是EF-4-177。
与EF-3-006相比，EF-4-177在人类中的半衰期长8倍以上，在小鼠中的半衰期长7倍以上。此外，动物试验表明EF-4-177可以在血浆和睾丸中长时间暴露，可有效用于避孕用途。且EF-4-177代谢稳定，口服生物可利用，并显著破坏精子发生，证明了该系列化合物作为口服避孕药物的治疗潜力。
为了验证以上假设，研究人员对EF-4-177进行了一项纵向研究，以类似于其他非激素男性避孕药研究的方式分析精子数量。与赋形剂治疗相比，暴露于该化合物28天之后，EF-4-177小鼠的精子数量显著降低了约45%。研究人员表示，结合EF-4-177的最佳药代动力学特性，这一理想的表型结果证实了该系列化合物作为未来避孕药物的潜力。
图2 EF-4-177在小鼠中显示出较长的半衰期并分布到睾丸中
图3 EF-4-177在小鼠体内暴露28天后显著减少精子数量（图源：[1]）
该项研究发现可选择性抑制CDK2的药物或许可以作为一种避孕选择，在对多种化合物进行筛选之后发现EF-4-177表现出较长的半衰期和良好地扩散到小鼠睾丸中的能力，其可以显著降低雄性小鼠体内的精子数量。此外，EF-4-177与CDK2变构位点的结合亲和力较强，是该位点亲和力最高的抑制剂。故而，这项研究证明了这种抑制剂在未来应用到男性避孕中的潜力。
参考资料：
[1]Faber EB, Wang N, John K, et al. Screening through Lead Optimization of High Affinity, Allosteric Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) Inhibitors as Male Contraceptives That Reduce Sperm Counts in Mice. J Med Chem. 2023 Jan 26. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01731. Epub ahead of print. PMID: 36701569.
