如果说以PD-1/PD-L1、CAR-T为代表的免疫疗法带来了攻克癌症的希望，那么不久前美国希望之城的科学家们以封面论文的形式在《Science Translational Medicine》杂志上报道的一项联合CAR-T和溶瘤病毒疗法成功靶向和根除一些实体瘤的新进展，则进一步使希望照进现实。
在人类发现癌细胞之后的100多年里，癌症一直是医学界久攻不下的难题，尤其是在癌症中后期，癌细胞的转移和扩散更是加速患者死亡的“催命符”。当然，人类历史上从来不乏“奇迹”。1910年 ，意大利一位宫颈癌患者在感染狂犬病毒后 “因祸得福”，体内的肿瘤自发地缩小、消退了。[1]从那时起，人们开始意识到，病毒或许不仅是“杀手”，也可以是拯救患者的“帮手”。这种具有肿瘤杀伤型的病毒就是“溶瘤病毒”。
2016年，苏州般若生物科技有限公司创立并落户于苏州工业园区生物医药产业园（biobay），以肿瘤广普靶向-免疫攻击为主线，致力于创新抗癌溶瘤病毒药物的开发工作。
最近，生物探索采访到般若生物的创始人兼CEO胡敏杰博士，他从药物开发的角度，为我们描述了溶瘤病毒在实体瘤治疗方面的全新图景。
融合东西方思维，寻找抗癌出路
近年来，我国癌症发病率和死亡率持续上升，平均每天有超过1万人被确诊，每分钟就有超过5人死于癌症。随着越来越多家庭被癌症的阴影笼罩，在缺乏相对有效治疗手段的当下，找到一种更加安全、有效的癌症疗法不仅是患者的殷切期盼，也让胡敏杰这位在活体药物领域扎根了20多年的“老兵”心中产生了挥之不去的责任感。
实体瘤在肿瘤病例中的占比高达90%，但由于其具有高度的异质性，肿瘤内部的细胞亚群在占比和表型上都存在差异并在快速变化，因此包括PD-1/PD-L1、CAR-T等以精准靶向为特点的治疗方法有时也难以承载治愈疾病的希望。
实际上，过去在斯坦福大学从事中枢神经再生研究时，胡敏杰就注意到一个有趣的现象：西方的大型制药商斥巨资开发退行性中枢神经系统疾病药物，但是时至今日仍没有疗效显著的产品上市。其原因可能是太偏重于单一靶向，而忽视了整体系统的影响。
面对实体瘤以及退行性中枢神经系统疾病这类复杂的疾病，接受过中西方不同文化熏陶的胡敏杰认为，如果能够把西方精准靶向的理念与东方系统治疗的思维融合起来，或许将会在肿瘤治疗领域走出一条新路来。
这也正是“般若生物”名称的由来，胡敏杰说：“般若这个词在佛教里指的是最高智慧，具有强烈的东方色彩。与现今药物开发强调西方靶向思维不同，我们希望能够把东西方智慧融合起来，既强调西方“精准靶向”癌细胞，又将东方侧重的“系统免疫”能力充分调动起来，从而攻克实体瘤这个难题。”
问题在于，如何才能将系统与精准结合在一起，达到安全有效杀灭癌细胞的效果？在活体药物（细胞、病毒）领域从业多年的胡敏杰认为，溶瘤病毒是一个绝好的载体。这类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒，不仅能够感染癌细胞并在其内部大量复制达到瓦解癌细胞的效果，还能够通过释放肿瘤特异性抗原来激活免疫系统（主要是适应性T细胞系统），以追杀“漏网之鱼”。
挖掘新溶瘤病毒，系统“打击”癌细胞
2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一个溶瘤病毒疗法，用于治疗黑色素瘤。截至2020年8月，全球共有3款溶瘤病毒产品上市，近10种溶瘤病毒产品进入临床研究阶段。其中大多数采用瘤内给药，也有一些可通过静脉注射。但问题在于，这些溶瘤病毒产品一般需要与特殊的膜蛋白结合才能进入细胞内部，而实体瘤是由不同的细胞亚群组成，在一个特殊的给药时间点，无法保证每一个亚群同时表达这类膜蛋白。
因此，胡敏杰希望找到一个特殊的病毒，通过诸如巨胞饮这类肿瘤细胞一般具备的机理进入细胞内部，在病毒裂解癌细胞并激活T细胞的同时，还能够调动另一种重要的免疫细胞——NK细胞，实现对T细胞免疫功能的互补，从而对癌细胞进行更加系统的三维打击。
当然，正如药物创新是一个艰苦的历程，溶瘤病毒创新药的开发也是一个不断在失败中求索的过程。
回忆起新溶瘤病毒的开发经历，胡敏杰说道：“目前大多数在开发的溶瘤病毒，经过几十年的研究，在安全性和有效性方面已经积累了充足的数据。我们希望找到的是一个三维打击能力更强的溶瘤病毒。幸运的是，我们找到了符合我们期待的一个新型病毒。面对这个全新病毒，从最开始找什么样的宿主细胞，到怎么样测定它的滴度，再到如何提高单细胞产量，这里面我们花了非常多的精力，可以说是一路跌跌撞撞，失败成功，失败成功。现在，我们终于看到了曙光。”
据悉，般若生物已经开发出一个具有全球差异化竞争优势的特殊溶瘤病毒。与其他溶瘤病毒不同，该溶瘤病毒编码130多个基因，这为研究人员改造该病毒提供了极大的空间。目前，该公司已经搭建了一个病毒改造平台，通过插入或敲除不同的基因，能够衍生出针对宫颈癌、肝癌、黑色素瘤等不同适应症的新型溶瘤病毒。更有趣的是，该病毒不产生中和抗体，这为后续临床上采用静脉注射提供了依据。
截止目前，般若生物已经针对该病毒进行了170多批动物实验，建立了11个肿瘤模型，在这个过程中没有发现由病毒引起的严重不良反应，并且在多个肿瘤模型中抑瘤率已超过60%，基本达到IND临床申报需三个模型有超过60%的抑瘤率的要求。值得一提的是，般若生物的产品在宫颈癌方面的疗效接近90%，且数据的可重复性非常好。该公司计划在未来的临床试验中，将宫颈癌设置为首选方向。
“我们的溶瘤病毒在结直肠癌、肝癌、黑色素瘤方面的治疗效果也不错，不过这些疾病目前还有其他治疗手段，而宫颈癌作为危害女性健康的第四大癌症，现在还没有很好的治疗方法，因此产品上临床后我们的着眼点首先会在这里。”胡敏杰说。
一路闯关，未来将探索联合疗法
创立般若生物之前，胡敏杰曾在国际神经疾病再生医学企业SanBio担任VP (Vice President)；也在国内上市公司冠昊生物担任首席科学家，并主持搭建了国内首个由药监部门认证的临床级人源细胞GMP生产体系。胡敏杰坦言，正是这些企业运作的经历，帮助他在创业过程中一路披荆斩棘、不断前进。
“公司刚起步的时候，我对天使轮资金的使用做了非常详细的规划，足以用到IND临床申报阶段。但是因为中国股市以及其他方面的原因，资金只过来了一半。好在过去有企业运营管理的经验，在资金分配上重新规划，从而平安渡过了危机。但代价是项目滞后了一年到一年半的时间。”胡敏杰说道。
除了现金流管理，在团队管理以及产品线管理方面，胡敏杰也从过去的经历中受益良多：“企业文化是企业的灵魂，好的企业文化能够激励员工积极主动地完成工作。所以我们打造的企业文化基调是‘公司多为员工着想，员工多为公司着想’，让员工都能带着责任感‘happy’地工作。另外，我们更注重产品线的全方位开发，而非单个产品，从而弱化产品开发的风险。”
据悉，般若生物自成立之初，就注重新药开发的质量管理，建立了完善的质量管理体系，为药物的开发搭建出一个规范的平台。公司脚踏实地干实事的风格也吸引了社会资本的关注。目前，般若生物即将完成A轮融资，同时正在着手进行首个病毒候选药的GMP生产，以及筹备GLP研究。
对于企业未来的发展，胡敏杰心中已经勾勒好了一幅蓝图：首先，尽快将第一个候选药物推向临床。其次，进一步拓宽产品线，针对不同适应症设计出更多创新的溶瘤病毒产品。再者，探索溶瘤病毒产品如何与包括PD-1PD-L1、CAR-T在内的疗法相融合，从而更有效地治疗癌症。
“我们预计明年年底或后年年初将对首个候选药进行临床申报，在此之前可能也会在澳洲开展一些由研究者发起的临床研究，甚至在中国也会有这样一些临床研究。有了临床安全性及药效数据，我们心里也会更踏实一些。”
溶瘤病毒市场的未来
对于溶瘤病毒市场未来的发展，胡敏杰认为，大方向一定是正确的。基于系统+靶向的优势，溶瘤病毒将会在我们目前难以医治、非常复杂的实体瘤方面带来新的突破，比如，溶瘤病毒在脑瘤治疗上已经初显成效。今后，将溶瘤病毒与其他治疗手段进行融合，对疾病进行多维打击、联合用药将是值得探索的方向。
参考资料：
SinkovicsJG, Horvath JC. Natural and genetically engineered viral agents for oncolysis andgene therapy of human cancers. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008; 56:3s–59s.doi: 10.1007/s00005-008-0047-9.
