当人体的免疫系统逐步走向崩溃时，也就到了艾滋病患者的发病期，这时，人体除了遭受HIV病毒的大肆攻击，还要面对其他趁虚而入的病毒细菌，患者的生命也通常在这一时期走到终点。
更糟糕的是，在科学家分离出HIV病毒的近四十年里，仍然没有一款有效的艾滋病疫苗诞生。这是因为HIV属于逆转录RNA病毒，本身就有很高的基因突变率，其次，在宿主细胞内进行复制时首先需要把RNA逆转录成DNA，而逆转录过程出错率很高，这使得HIV病毒的外壳（膜蛋白）也很容易发生变异，甚至同一个患者身上早期和晚期的病毒都有所不同，因疫苗产生的抗体也就随之失效了。再者，HIV病毒外层的特异性刺突膜蛋白的糖基化程度很高，这就相当于给HIV的抗原又套上了一层“糖盾”，能够逃脱人体免疫细胞的识别和攻击。此外，HIV病毒可以潜伏在细胞内，并通过细胞之间的接触“足不出户”就完成感染，这使得抗体根本没有用武之地。缺少合适的动物模型也是疫苗难以研发的原因之一。
不过，研究发现，世界上有一小部分HIV感染者会产生一种抗HIV的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）。这种抗体不仅能够抵抗他们体内存在的HIV毒株，对全世界传播的其他HIV亚型也有效果，这相当于一把对抗HIV病毒的“万能钥匙”。但这种抗体的产出极为困难。
为此，科学家希望能够找到一款疫苗，能在人体内诱导bnAbs的生成。目前这一领域主要存在三种诱导bnAbs的策略，包括：（1）B细胞谱系疫苗设计，即从天然HIV感染者体内分离出bnAbs，然后使用计算衍生的克隆谱系作为模板设计HIV疫苗免疫原；（2）种系靶向疫苗设计，首先刺激bnAbs前体B细胞，然后用一系列合理设计的增强免疫原，引导B细胞从原始的幼稚B细胞（或种系）状态成熟，从而诱导bnAbs生成；（3）以表位为中心的疫苗设计，即利用基因工程手段，在体外合成HIV病毒的表位（epitope，能够决定抗原特异性的化学基团，又称抗原决定簇），直接作为疫苗使用。
不论哪种策略，诱导bnAbs的关键都在于如何用疫苗刺激那些稀有的能够生成bnAbs的B细胞前体，即能否从未成熟的幼稚B细胞中挑选出一批最有潜力的“精锐力量”完成进一步发育。这一步类似于一个“启动”阶段，难点在于，这批“精锐部队”只占B细胞总数的百万分之一！
“启动”阶段的重要性在种系靶向疫苗设计策略中体现得最为明显。等“启动”完成后，再使用与天然糖蛋白越来越相似的免疫原逐步加强，引导B细胞发生体细胞超突变，而bnAbs也将在这一过程中变得极具抗原亲和力，最终达到有效抵抗入侵的HIV病毒的结果。
12月2日，在发表于Science的一篇文章“Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans”中，研究人员验证了种系靶向疫苗设计策略的安全性和可行性，结果显示，在接种了两剂疫苗的36人中，有35人（97%）产生了抗体，且未发生严重的副作用。
图1 研究成果（图源：[1]）
研究人员共招募了48名健康的参与者，其中18名参与者接受注射了两剂低剂量的疫苗，18名接受两针高剂量疫苗，其余12名接受两剂安慰剂，两次接种的时间间隔为8周。该疫苗旨在激活HIV VRC01类bnAbs的B细胞前体，VRC01是目前研究得比较多的一种HIV病毒广谱中和抗体。
研究人员在参与者接种疫苗/安慰剂的前后20周时间内，选择不同时间点多次采集了参与者外周血单核细胞中的记忆B细胞和浆母细胞，以及通过淋巴结穿刺获得的GC（germinal centers，生发中心）B细胞。通过表位特异性B细胞分选、B细胞受体测序以及生物信息学统计分析，研究人员发现：
■ 在接受疫苗的36人中，97%的人在研究结束时产生了VRC01类bnAbs；
■ 接受高剂量疫苗的参与者与接受低剂量疫苗的参与者相比，抗体水平略高；
■ 所有48名参与者中，98%的人出现了轻微的副作用，多数在1-2天内消失，与其他疫苗一致。
图2 血液和淋巴结中VRC01类IgG B细胞的存在情况（图源：[1]）
德克萨斯大学微生物学和免疫学系副教授Gary Kobinger评价以上结果表示：“这篇论文描述了我见过的最好的 HIV 疫苗接种 B 细胞免疫反应。”不过，根据产生的抗体水平，Kobinger预测，可能需要两剂以上的注射才能预防感染。
Kobinger还对这种疫苗设计策略抱有极大的期望，认为该方法也能够运用到开发其他快速变异病毒的疫苗中去：“如果它能成功，那将会成为疫苗学家武器库中对抗高突变率病毒的一种新工具。”
此外，在今年1月，Moderna和国际艾滋病疫苗行动组织宣布，已经开始了一种mRNA艾滋病疫苗的人体试验，预计第1期临床试验将于2023年完成。强生公司与哈佛大学合作的复合疫苗三期临床试验的结果预计将在2022/2023年发布。中国疾病预防控制中心与美国国家过敏症和传染病研究所也基于双方研制疫苗的良好互补性，签署了合作备忘录，开展中美HIV疫苗联合临床试验。相信在国内外科学家的多方努力下，安全有效的艾滋疫苗就在离我们并不遥远的未来！
参考资料：
[1]Leggat DJ, Cohen KW, Willis JR, et al. Vaccination induces HIV broadly neutralizing antibody precursors in humans. Science. 2022 Dec 2;378(6623):eadd6502. doi: 10.1126/science.add6502. Epub 2022 Dec 2. PMID: 36454825.
[2]https://www.newscientist.com/article/2349475-vaccine-prompts-hiv-antibodies-in-97-per-cent-of-people-in-small-study/
