导语：自1965年首次分离出人冠状病毒以来，共发生过三次最致命的冠状病毒爆发，包括2002年冬的非典疫情，2012年的MERS（中东呼吸综合征）疫情，以及至今尚未结束的新冠疫情，但其他的人冠状病毒仅会造成普通感冒。那么，为什么有的冠状病毒更容易引发严重疾病？布里斯托大学领导的科研人员在最近解开了这个谜题，并可能以此为契机，开发出一种能够打败当前所有甚至未来危险冠状病毒的方法。
11月23日，布里斯托大学生物化学学院的Christiane Schaffitzel教授和马克斯普朗克-布里斯托尔最小生物学中心的Imre Berger教授领导的国际研究团队在Science Advances上发表一项最新研究“The free fatty acid–binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron”（图1）[1]。
图1 研究成果（图源：[1]）
在研究中，这一团队对所有冠状病毒的刺突糖蛋白（spike glycoprotein）进行了仔细地检查。刺突糖蛋白简称S蛋白，可结合成蛋白三聚体装饰于冠状病毒的表面，能够与宿主细胞表面受体结合，介导病毒侵入细胞，继而引发广泛的危害。继2020年在新冠病毒的S蛋白中发现了一个“口袋”（pocket）特征后，他们这次发现，这个特别的“口袋”存在于所有致命的冠状病毒中，而那些不具有这一特征的冠状病毒，只会引起轻度的感染和类似感冒的症状。
关于这个“口袋”，研究团队在2020年就已经通过电子冷冻显微镜（electron cryo-microscopy，cryo-EM）以近原子的分辨率对新冠病毒的S蛋白进行成像，并在Oracle高性能云计算的支持下生成了3D结构。出人意料的是，他们在S蛋白的“口袋”中发现了埋藏在其中的小分子游离脂肪酸——亚油酸（linoleic acid，LA）。
图2 S蛋白三聚体在电子冷冻显微镜下，橙色分子为LA（图源：[2]）
LA是一种公认的必需脂肪酸，对于许多细胞功能来说都不可或缺，虽然人体不能自行合成，但可以从饮食中吸收。LA还在炎症和免疫调节中起着至关重要的作用，这两者都是新冠肺炎疾病进展的关键因素。LA还被用来维持肺部的细胞膜，使得我们能够正常呼吸。
而LA的存在，起到了闭锁S蛋白三聚体构象的作用。当S蛋白三聚体处于开放构象，将易于与宿主细胞表面的ACE2结合，而当S蛋白三聚体处于闭合构象时，处于非感染性形式，将减少与ACE2的结合。ACE2即血管紧张素转化酶2，已在2020年被确定为新冠病毒的功能性宿主受体。ACE2相当于人体细胞“大门”上的一个锁孔，给予了新冠病毒使用“钥匙”S蛋白开锁进门的可能。
使用新冠病毒感染人类上皮细胞的实验也给出了极具希望的结果，LA补充剂能够与新冠药物协同作用，抑制病毒的复制。先前利用S蛋白中类似的脂肪酸“口袋”开发出来的小分子抗病毒药物在治疗鼻病毒（一种引起普通感冒的病毒）的人体临床试验中取得了成功，病毒表面蛋白被锁定为无法与受体结合的构象。而另一项针对新冠患者血清蛋白质组学和代谢组学的研究表明，患者体内包括LA在内的游离脂肪酸水平均显著降低。
在发现“口袋”和“口袋”中的LA后，研究人员仔细审查了新冠病毒的每一个变种，包括目前最受关注的Omicron，想要知道“口袋”是否依然保留。有趣的是，Omicron发生了诸多能够帮助其逃脱疫苗免疫保护的突变，但这个“口袋”始终存在。
“当我们意识到这个口袋未曾改变时，” 研究的主要作者、生物化学学院研究助理Christine Toelzer说，“我们回过头来问，多年前爆发的SARS病毒和MERS病毒是否也拥有这样的口袋？” 结果表明，SARS病毒和MERS病毒也有这样的“口袋”，并且可以通过几乎相同的机制结合LA。
Schaffitzel教授总结道：“我们提供的证据表明，从20年前爆发的SARS病毒到今天的Omicron，所有致命冠状病毒的口袋都保持不变。而LA能够与该口袋结合，消除病毒的感染性，LA的补充也能够抑制细胞内病毒的复制。对于将来出现的危险变种，我们预计也会存在这个口袋，这是我们击败病毒的切入口。”
未来， LA或LA模拟物将有望成为抗冠状病毒的可靠候选，而且，脂肪酸早已在其他药物中作为赋形剂被大量使用，多种给药途径（鼻腔、肺部、口腔和静脉）都已确定其安全性。2020年12月，Schaffitzel教授还与他人一起共同创立了公司Halo Therapeutics，目前正积极利用游离脂肪酸配方开发泛冠状病毒抗病毒药物。或许，在不久的将来，人类将像消灭天花一样，彻底摆脱冠状病毒的威胁。
图3 Halo Therapeutics目前研发管线（图源：Halo Therapeutics官网）
参考资料：
[1]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. The free fatty acid-binding pocket is a conserved hallmark in pathogenic β-coronavirus spike proteins from SARS-CoV to Omicron. Sci Adv. 2022 Nov 25;8(47):eadc9179. doi: 10.1126/sciadv.adc9179. Epub 2022 Nov 23. PMID: 36417532.
[2]Toelzer C, Gupta K, Yadav SKN, et al. Free fatty acid binding pocket in the locked structure of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Nov 6;370(6517):725-730. doi: 10.1126/science.abd3255. Epub 2020 Sep 21. PMID: 32958580; PMCID: PMC8050947.
