类器官是指通过3D培养以产生和体内器官具有相似结构和功能的培养物，由包括干细胞在内的多种细胞组成，具有向多种器官分化的潜能，能更好地代表体内的生理和遗传特征[1]。由于类器官可以很好地重现在体内地信号传导和形态，科学家已经开始使用类器官研究人体正常和病理状况，以及用其去开发并试验人类疾病的潜在疗法。
肾上腺位于肾脏，是人体内重要的内分泌器官，能够产生参与新陈代谢、压力反应和性激素生成的分子。因此，一旦肾上腺出现问题，会导致激素分泌异常，从而产生一系列激素相关疾病，比如向心性肥胖、高血压、低血钾等。
由于缺乏模型系统，导致人们对人类肾上腺皮质发育和类固醇合成的机制仍然知之甚少。此前，研究人员尝试利用诱导性多能干细胞培养小腺体，但始终未能培养出与人体内腺体相似的组织。
近日，来自宾夕法尼亚大学的研究人员成功地利用从人血液中提取的诱导性多能干细胞（iPSC）培育出约2毫米宽的肾上腺。
在这项研究中，科学家们首次在实验室中用iPSC成功培养出能够发挥与胎儿肾上腺类似功能的肾上腺皮质细胞（FZLCs）[2]，相关研究成果以“Reconstitution of human adrenocortical specification and steroidogenesis using induced pluripotent stem cells”为题，发表在预印本平台bioRxiv上，该项研究可能有助于开发治疗类似于高血压的腺体功能紊乱相关疾病的方法。
图1 研究成果（图源：[2]）
研究人员首先利用先前建立的3D诱导平台和类器官培养系统，诱导iPSC产生新生中胚层。随后在漂浮培养第9天，基于视黄酸的诱导产生了具有高WT1但低FOXF1表达的PIM样细胞。紧接着，再通过多种诱导剂定向诱导产生肾上腺皮质祖细胞，最终培育出肾上腺皮质细胞（FZLCs）。
图2 培养诱导出的胎儿区肾上腺皮质细胞（图源：[2]）
对FZLCs是否产生肾上腺类固醇（肾上腺皮质的关键功能）进行测试，发现实验室诱导培育出的腺体可以产生孕烯醇酮、皮质醇、醛固酮，这些发现与人类胎儿肾上腺皮质的类固醇合成概况一致。
图3 实验室培育出的腺体合成肾上腺类固醇示意图（图源：[2]）
同时，研究人员还发现，实验室培育出的FZLCs可以对下丘脑-垂体-肾上腺轴做出反应，这一通路管理着从大脑到肾上腺再到大脑的通信。
此外，研究人员Sasaki还表示，通过使用抑制肾上腺类固醇激素产生的药物，发现诱导产生的FZLCs会对这些药物产生应答，激素生成量明显减少。也就是说，这代表可以通过试验中建立的培养系统筛选靶向肾上腺激素分泌的药物。
综上，研究表明，这种通过培养系统将人体干细胞诱导分化成肾上腺组织，再将其植入患者体内的方法，可以改善肾上腺激素分泌功能，进而或许可以为多囊卵巢综合征、高血压等激素相关疾病的治疗带来一定益处。研究中的体外肾上腺皮质细胞诱导平台将作为理解人体肾上腺发育及其功能障碍的重要基础，也将为作为肾上腺皮质功能障碍患者细胞替代治疗的垫脚石。
截至目前，类器官已经成功应用于病原微生物致病模型构建、肿瘤研究、临床药物筛选、药物研发等多个领域。此次，研究人员首次利用干细胞培育出肾上腺，未来或有助于激素相关疾病的治疗。
参考资料：
[1]徐睿.抑郁症的发病机制和中西医治疗进展[J].中华中医药杂志,2021,36(09):5436-5440.
[2]Sakata Y, Cheng K, Mayama M, et al. Reconstitution of human adrenocortical specification and steroidogenesis using induced pluripotent stem cells. Dev Cell. 2022 Nov 21;57(22):2566-2583.e8. doi: 10.1016/j.devcel.2022.10.010. PMID: 36413950.
