8月8日至10日，中华医学会第二十七次风湿病学学术会议在湖北省武汉国际会议中心隆重召开。作为国内规模最大、学术水平最高的风湿病学学术会议，本次大会聚集众多国内权威专家，充分展现近期国内外的最新研究成果，并特邀交叉前沿领域的知名学者，介绍国际相关领域最新进展。
大会期间，在由北京大学第一医院风湿免疫科教授耿研主讲的“首创新药免疫蛋白酶体抑制剂Zetomipzomib（泽托佐米）在狼疮性肾炎（LN）中的进展”的专题会上，泽托佐米的积极研究成果引发与会专家广泛关注，并成为大会焦点之一。专题会后，西安交通大学第一附属医院风湿免疫科主任何岚教授和四川省绵阳市中心医院风湿免疫科主任杨静教授对LN疾病治疗现状和泽托佐米的临床治疗优势做出了精彩点评。
据了解，LN是最常见的继发性免疫性肾小球疾病，随着疾病发展可逐渐导致肾功能衰竭，该疾病在亚洲人群中患病率更高，临床治疗缺口巨大。而泽托佐米是一款新型、同类首创、选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在多种自身免疫性疾病中具有广泛的治疗潜力，前期的临床试验表明LN患者在接受其治疗 6 个月后表现出具有临床意义的总体肾脏治疗效果，且具有良好的安全性和耐受性。
狼疮性肾炎病理类型复杂
现有疗法不能满足临床需求
资料显示，系统性红斑狼疮（SLE）是一种以致病性自身抗体和复合物形成并介导器官、组织损伤的自身免疫病，临床上常存在多系统受累表现， LN是SLE的肾脏损害，并被认为是SLE最严重的器官表现之一，同时也是我国终末期肾衰竭的重要原因之一。免疫复合物的形成和沉积是引起LN的主要机制，沉积的免疫复合物激活补体系统，引起炎症细胞浸润、以及炎症介质释放，最终导致肾脏损伤。目前肾活检仍然是LN诊断最有效、最可靠的手段。
LN病理类型复杂，且不同病理类型的治疗策略和预后情况均有不同。杨静教授认为，不同的病理类型可能具有相似的临床表现，难以通过临床资料加以区别，而肾穿刺活检病理检查不仅可以明确病理分型，还可协助发现许多单纯依靠病史和实验室检查难以确定的病变。何岚教授介绍，狼疮性肾炎依据ISN/RPS标准可分为6大类型，病理分类对于临床选择治疗方案非常重要，尤其是在狼疮复发后，需要寻找病因，必要时进行重复活检，肾活检病理改变时LN免疫抑制治疗方案选择的基础。
在当前LN临床需求缺口巨大的情况下，业界正在针对多种新靶点进行药物开发，而研究已发现，选择性抑制免疫蛋白酶体可能对LN的多种驱动因素产生广泛影响。杨静教授认为，蛋白酶体存在于人体所有细胞中，它们通过调控细胞内蛋白质的降解来维持蛋白质稳态。蛋白酶体以两种主要形式存在：组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体。组成型蛋白酶体在全身广泛表达，负责心脏、肾脏和肝脏等组织中的蛋白降解。免疫蛋白酶体主要在免疫细胞（如T细胞、B细胞和浆细胞）中表达，在炎症环境中，免疫蛋白酶体在非免疫细胞（例如LN患者的肾脏）中被诱导表达，并在多种自身免疫性疾病中表达增加。何岚教授介绍，美国和欧洲已经批准上市了三种蛋白酶体抑制剂，分别为硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米，用于治疗浆细胞肿瘤多发性骨髓瘤。这些药物对组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体的效力相当。相较这些药物，高选择性抑制免疫蛋白酶体，有望保持疗效的同时可以减少不良反应。
图一：免疫蛋白酶体是蛋白酶体的一个独特类型
泽托佐米是首个免疫蛋白酶体抑制剂
前期研究显示有临床意义的肾脏缓解
据发表的数据显示，泽托佐米是一种基于三肽酮环氧化物的免疫蛋白酶体选择性抑制剂，可作用于固有和适应性免疫系统，减少促炎因子的产生、降低浆细胞活性和抗体的产生，同时增加了调节T细胞的活性。在治疗作用的浓度下，其可有效的选择性抑制免疫蛋白酶体的LMP7和LMP2亚基。同时，在安全性药理学评估中未见脱靶效应和其他明显的安全性信号，也未发现潜在的遗传毒性。
图二：泽托佐米具有更广泛的免疫调节作用
在前期非临床研究中，泽托佐米在NZB/WF1小鼠中，每周一次给药时，作为单药治疗和联合吗替麦考酚酯（MMF）治疗均具有活性，可改善蛋白尿，即使在停止治疗后，泽托佐米治疗也可使小鼠蛋白尿完全消退并延长肾脏缓解。同时，泽托佐米不干扰病毒攻击和疫苗接种的正常免疫应答机制。
泽托佐米在早前的评估其在活动性增生性LN（III或IV型+/-V型）患者中疗效和安全性的开放性II期临床研究获得积极结果，以泽托佐米60mg每周皮下给药一次，持续 24 周， 在第25周（治疗结束）和第37周（即停药随访第12周）时，具有临床意义的总体肾脏缓解率（ORR）分别为64.7%和88.2%，完全肾脏缓解率（CRR）分别为35.3%和41.2%，尿蛋白肌酐比值（UPCR）分别较基线平均下降57.0%和83.0%，同时肾小球滤过率估计值（eGFR）在治疗期间保持稳定。研究期间，泽托佐米还表现出良好的安全性和耐受性，且随访期内未发现新的安全性信号。
图三：泽托佐米治疗后在第25周和37周时中位UPCR下降分别为57% 和83%
目前Kezar Life Sciences正在与云顶新耀共同开展PALIZADE临床研究，这是一项全球性、安慰剂对照、2b期临床研究，旨在评估两种剂量水平的泽托佐米在活动性LN患者中的疗效和安全性，目标是入组279名患者。本研究将持续一年多时间（61 周），由三部分组成：筛选（最长5周）、研究治疗（52周）和随访（4周），目前该研究正在持续招募患者。
本次中华医学会第二十七次风湿病学学术会议为期三天，通过设立主会场和多个分会场，并采用专题会、专题讲座、圆桌讨论、会议发言、专家面对面等多种形式，为全国风湿免疫疾病学者提供了一场内容丰富的学术盛宴，并成为了与会专家交流和学习的平台，有助于推广风湿病学领域的多项最新研究成果，为推动包括LN创新疗法在内的临床工作提供了详实的参考。
