澳大利亚国立大学（ANU）的一项最新研究表明，免疫系统中的一种抗真菌蛋白质也会加剧部分自身免疫性疾病的严重程度，例如肠易激病（IBS）、1型糖尿病、湿疹和其他慢性疾病。
这一发现有望为新的、更有效的药物铺平道路，而且不会产生现有治疗方法带来的一系列副作用。除了帮助治疗严重的自身免疫性疾病外，这一突破还可以帮助治疗所有类型的癌症。
该研究于近期发表在《科学进展》上，项目由澳大利亚国立大学、昆士兰大学和Francis Crick研究所合作开展。
科学家们发现了DECTIN-1蛋白质此前未被发现的一种功能，它在突变状态下限制了免疫系统中T调节细胞的产生。
T细胞对预防自身免疫性疾病至关重要，因为它们会抑制过度活跃的免疫系统所产生的影响，如果调节不当，免疫系统就可能陷入极度危险之中。
免疫系统的目的是保护身体免受感染，但在严重的情况下，它会变得过度活跃，并使身体的自然防御能力转向自身。
“当这种情况发生时，免疫系统错误地将健康细胞视为威胁，导致其转而攻击自身并促进自身免疫性疾病的发作，”来自澳大利亚国立大学的主要作者Cynthia Turnbull博士说。自身免疫性疾病又可分为系统性和器官特异性两类，系统性自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、干燥综合征等，器官特异性自身免疫性疾病包括慢性自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、肝出血肾炎综合征等。
“虽然DECTIN-1蛋白有助于对抗真菌感染，但在突变状态下，它也会加剧严重的自身免疫性疾病。”
DECTIN-1蛋白质结构的3D打印（图源：Tracey Nearmy/ANU）
“了解这种蛋白质的突变版本如何以及为何会导致患者产生自身免疫性疾病，令我们离开发更有效的药物更近了一步，并为澳洲超过100患有自身免疫性疾病的患者带来了新的希望，” Cynthia Turnbull博士表示道。
科学家们相信，他们可以通过打开和关闭DECTIN-1蛋白来控制免疫系统，就像电灯开关一样。
Francis Crick研究所的Carola Vinuesa教授说：“开启这种蛋白质会降低免疫系统防御反应的强度，这将有助于治疗自身免疫性疾病；另一方面，关闭这种蛋白质可以增强免疫系统，使防御机制超速运转，让身体能够治疗一组完全不同的疾病。”
“这些发现令人兴奋，因为目前还没有发现很多如DECTIN-1一样的修饰蛋白，可以改变免疫系统的行为模式，达到引起或预防疾病的程度。”Turnbull博士表示，这意味着DECTIN-1可以在癌症治疗中发挥关键作用。
她说：“癌细胞可以通过向体内释放某些蛋白质和化学物质来伪装自己，从而使它们在免疫系统的自然防御中变得‘隐形’。”
“通过使用药物关闭DECTIN-1蛋白，结合现有疗法，我们可以激活免疫系统并帮助其识别并攻击癌细胞。”
目前，针对自身免疫性疾病的治疗方法大多并非很有效，还伴有许多破坏性的副作用。这是因为现有的大部分治疗方法都会抑制整个免疫系统，而不是只针对特定区域。
“这意味着目前常见的治疗手段可能无法从根源上解决疾病，还会无意中使患者更易受到感染。事实证明，许多接受治疗的患者也会受到细菌、真菌和病毒的感染，这可能会导致自身免疫力恶化，”Vinuesa教授说。
通过检测一个西班牙家庭的DNA，研究人员发现DECTIN-1突变导致该家庭唯一的孩子患有慢性自身免疫性疾病。
“我们发现这个家族还携带另一种免疫系统蛋白CTLA-4的突变版本。CTLA-4突变会阻止T细胞正常工作，并且已知会导致约60%-70% DNA携带该突变的人患上严重的自身免疫性疾病，”昆士兰大学的Pablo Canete博士说：“奇怪的是，携带这种突变蛋白的剩余30%-40%的人并没有患病。”
“我们发现这个西班牙家庭唯一的孩子同时患有DECTIN-1突变和CTLA4突变，而他的父母只有CTLA4突变。这帮助我们确定了为什么这个孩子是家里唯一出现严重自身免疫疾病的人，从而结束了他长达20年的病因之谜。”
“通过发现DECTIN-1修饰蛋白突变的存在，我们终于解释了为什么有些人会患上严重的自身免疫性疾病，而另一些人则不会，即使他们都继承了家族遗传的基因突变。”
参考文献：
Turnbull, C et al, DECTIN-1: A modifier protein in CTLA-4 haploinsufficiency, Science Advances (2023). 10.1126/sciadv.adi9566
