而过去人口统计的工作发现，有些区域寿命超过100岁的人口比例较高，这些区域被命名为“蓝色地带”（Blue Zone），目前，意大利撒丁岛、日本冲绳、哥斯达黎加尼科亚半岛、希腊伊卡利亚岛和美国加利福尼亚州洛马琳达被确定为蓝色地带。
不过，百岁老人之所以长寿的秘密依然尚未揭开。生活方式、基因遗传、环境因素均是可能的答案，但又无法解释全部。比如2011年发表于journal of the american geriatrics society上的一项研究，以近500名95岁或以上的德系犹太人为研究对象，结果发现，这群长寿者存在大量的不良生活习惯。他们中60%的人大量吸烟，一半的人终生肥胖或超重，饮酒的比例更高，而运动习惯甚至不如对照组。
英国老年研究权威专家、布莱顿大学生物老年学教授Richard Farager更是表示：“我们需要告诉对长寿感兴趣的人的第一件事，就是不要向百岁老人或超级百岁老人寻求有关生活秘诀的建议。”
图1 百岁老人的生活方式无法解释长寿（图源：[1]）
2020年另一项关注德系犹太百岁老人的的研究则表明，百岁老人身上携带的可能导致晚年疾病的基因变异和普通人群一样多，有人甚至携带了两种常见的阿尔茨海默病危险基因而仍没有患病。
图2 长寿者与普通人群携带的致病基因变异负担相似（图源：[2]）
因此，一个合理的解释是，这些长寿者并非缺少不良基因变异，而是携带着有益的“长寿基因”。这些基因能够帮助长寿者降低心血管疾病、阿尔兹海默病和其他疾病的风险。
此外，研究还发现，这些超级长寿者在晚年比其他人更加健康。纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院衰老研究所所长Nir Barzilai博士在其2020年发表的新书“Age Later: Health Span, Life Span, and the New Science of Longevity”中表示，他所研究的百岁老人，在生命的尽头会迅速地走向死亡，最后的五到八年都没有疾病发生，而疾病最终真的来临时，只会持续几个星期。Barzilai称之为“巨大的长寿红利”。如果能将超级长寿者的长寿因素复刻到普通人身上，将对“健康老龄化”具有重大意义。
图3 《Age Later: Health Span, Life Span, and the New Science of Longevity》（图源：[4]）
保护心血管健康的长寿相关突变LAV-BPIFB4
此前，意大利萨勒诺大学的研究人员通过一系列研究发现，一种名为LAV-BPIFB4的长寿相关突变较多地存在于意大利南部百岁老人中。BPIFB4是一种分泌蛋白，其在长寿个体的血清中水平升高。该突变可通过改善NO释放和血管生成改善心血管健康。使用LAV-BPIFB4对缺陷小鼠进行全身基因治疗的结果表明能够挽救老年小鼠的内皮和一氧化氮合酶功能障碍，减少小鼠动脉粥样硬化和炎症，证实了该基因有望成为一种对抗心血管疾病的新治疗工具。
不仅如此，萨勒诺大学的研究团队还发现LAV-BPIFB4的基因治疗能在亨廷顿舞蹈病小鼠模型中预防疾病进展，在免疫系统衰退的晚期衰老小鼠模型中能够减少免疫衰老细胞的积累、扭转衰老过程中NAD+水平下降的趋势。LAV-BPIFB4的基因治疗还显著延迟了老年小鼠对应激事件的脆弱性的进展。种种迹象都表明LAV-BPIFB4对于长寿确实是一个重要的突变。
近日，英国布里斯托大学和意大利MultiMedica Group的研究团队发表的一项最新研究证明，LAV-BPIFB4可以保护从那些需要心脏移植的心力衰竭患者身上所采集得的细胞。该研究以“The longevity-associated BPIFB4 gene supports cardiac function and vascularization in aging cardiomyopathy”为题发表于Cardiovascular Research。
图4 研究成果（图源：[5]）
研究团队发现，单次施用LAV-BPIFB4可以阻止中年小鼠心脏功能的衰退。更值得注意的是，当将这种基因用于老年小鼠时，其心脏表现出与在老年患者身上观察到的相同变化，该基因使心脏的生物钟年龄倒退了相当于人类十多年的时间。
这项为期三年的研究也在针对试管中的人类心脏细胞展开。MultiMedica Group的研究人员对患有严重心脏问题的老年患者的心脏细胞进行基因管理，然后将其功能与健康人进行比较。
研究的第一作者、MultiMedica Group 的研究员Monica Cattaneo表示：“老年患者的细胞，尤其是那些被称之为‘周细胞’（pericytes）的心血管构建支持细胞，功能出现受损。通过在试管中添加长寿基因/蛋白质，我们观察到心脏回春的过程：老年心力衰竭患者的心脏细胞恢复了正常功能，可以更高效地构建新血管。”
该研究首次表明，长寿基因不仅可以由百岁老人遗传给他们的后代，也可以转移到无关的人身上保护心脏。研究的通讯作者Paolo Madeddu和Annibale Puca教授认为，这项研究有望推动百岁老人遗传学所启发的疗法的进展。
Madeddu教授补充道：“我们的发现证实，健康的突变基因可以逆转老年人心脏功能的下降。我们现在感兴趣的是是否能使用蛋白质代替基因起到相同作用。目前基因治疗广泛用于治疗由坏基因引起的疾病，但基于蛋白质的治疗比基因治疗安全度、可行性都更高。”
参考资料：
[1]Rajpathak SN, Liu Y, Ben-David O, et al. Lifestyle factors of people with exceptional longevity. J Am Geriatr Soc. 2011 Aug;59(8):1509-12. doi: 10.1111/j.1532-5415.2011.03498.x.
[2]Gutman D, Lidzbarsky G, Milman S, et al. Similar burden of pathogenic coding variants in exceptionally long-lived individuals and individuals without exceptional longevity. Aging Cell. 2020 Oct;19(10):e13216. doi: 10.1111/acel.13216.
[3]https://theconversation.com/why-its-still-a-scientific-mystery-how-some-can-live-past-100-and-how-to-crack-it-172020
[4]https://www.timesofisrael.com/only-as-old-as-your-genes-ashkenazi-super-agers-could-hold-key-to-long-life/
[5]Monica Cattaneo, Antonio P Beltrami, Anita C Thomas, et al, The longevity-associated BPIFB4 gene supports cardiac function and vascularization in aging cardiomyopathy, Cardiovascular Research, 2023; cvad008, https://doi.org/10.1093/cvr/cvad008
[6]https://www.bristol.ac.uk/news/2023/january/anti-aginggene.html
