肝脏再生的调控新机制

2023-09-18 15:10 · 生物探索

MDIG介导的H3K9me3去甲基化通过激活OTX2上调Myc，促进肝脏再生。

矿物粉尘诱导基因(MDIG)包含一个保守的JmjC结构域，具有去甲基化组蛋白H3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)的能力。已有研究表明MDIG通过调节细胞周期转变促进细胞增殖。然而，它在肝脏再生中的作用尚未得到广泛的研究。

2023年9月15日，四川大学曾勇及Chen Xiangzheng共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在线发表题为“MDIG-mediated H3K9me3 demethylation upregulates Myc by activating OTX2 and facilitates liver regeneration”的研究论文，该研究表明MDIG介导的H3K9me3去甲基化通过激活OTX2上调Myc，促进肝脏再生。RNA-seq分析显示Myc是MDIG下游的关键效应因子。然而，ATAC-seq发现，在MDIG消融的再生肝脏中，OTX2位点的染色质可及性降低，而Myc位点的染色质可及性不变。

从机制上讲，MDIG通过在OTX2启动子区域去甲基化H3K9me3来改变染色质的可及性，从而允许转录。因此，转录因子OTX2在Myc启动子区域的结合在MDIG缺陷肝细胞中减少，这反过来抑制了Myc的表达。相反的是，Myc通过调节MDIG启动子活性来增强MDIG表达，形成一个维持肝细胞增殖的正反馈循环。

哺乳动物肝脏具有在几周内成功恢复肝脏质量和功能到损伤前状态的显著能力，这通常被称为肝脏再生。刺激后，剩余的静止肝细胞重新进入细胞周期，并以高速率启动有丝分裂以产生新细胞。多种信号分子调控肝脏再生过程中的细胞增殖。据报道，肝细胞中有超过100个基因在肝部分切除术(PH)后1小时内被激活，这种基因表达的间歇性改变持续超过14天，直到完全重建正常的肝脏结构。在遗传基因和表观遗传基因的精确调控下，肝细胞的再生活性得以保持表型保真。然而，这一过程的异常调节可能导致再生失败，肝硬化和肝细胞癌(HCC)的发展。因此，了解控制成年肝细胞在静止和再生之间转换的机制将对确定人类肝脏疾病的治疗靶点具有重要意义。

真核生物的DNA被高度组织和结构成转录沉默的异染色质和活跃的常染色质常染色质的活性区域以组蛋白修饰为特征，维持转录机制成分的通路并激活基因转录。然而，由组蛋白和DNA甲基化标记的异染色质损害了启动子对转录因子的可及性，导致基因沉默。在哺乳动物中，组蛋白甲基化是一种重要的表观遗传修饰，与启动子区域的基因抑制有关组蛋白可以在赖氨酸或ε-胺基团中被单、二和三甲基化。例如，组蛋白3 (H3K9me3)的Lys 9的三甲基化已被确定为一种抑制性修饰，而组蛋白3 (H3K4me3)的Lys 4的三甲基化则是激活标记H3K9me3主要由组蛋白甲基转移酶Suv39h1催化，可被Jumonji家族蛋白擦除。通过保持紧密的异染色质构象，H3K9me3可以富集在被抑制基因的转录起始位点(transcription start sites, TSS)，这与转录抑制有关。然而，H3K9me3在肝脏再生中的作用尚未明确，它高度参与了许多基因的动态和快速调控。

MDIG通过Myc-MDIG正反馈回路促进肝脏再生（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

矿尘诱导基因(MDIG)首先在暴露于矿尘矿工的肺泡巨噬细胞中被发现在人早幼粒细胞白血病HL60细胞中，该基因也被发现是Myc转录调控的核蛋白，因此被命名为Mycinduced nuclear antigen 53 (mina53)。据报道，MDIG通过其氨基酸残基中的JmjC结构域将H3K9me3去甲基化至单甲基化状态，这是大多数组蛋白去甲基化酶的特征基序。MDIG似乎是一种致癌基因，因为它的上调经常被发现与许多肿瘤的恶性有关，如胶质母细胞瘤、乳腺癌和HCC。从155例患者中收集的HCC样本中，高达70%的样本显示MDIG过表达。MDIG在HCC细胞系中的沉默可显著促进H3K9me3在CDC6启动子区域的富集，从而导致CDC6表达降低，抑制细胞周期进展。此外，新出现的证据表明，表观遗传密码嵌入到静止组织中，决定了再生所需的基因表达模式因此，作为一种作用于组蛋白的表观遗传修饰因子，MDIG可能参与调节肝脏再生，这值得进行深入研究。

该研究确定MDIG是肝脏再生的关键表观遗传因子，观察到MDIG表达迅速增加，同时PH后H3K9me3修饰总量显著减少。肝脏特异性MDIG缺失显著损害了70% PH或CCl4刺激后的肝脏再生。从机制上讲，再生的MDIG缺陷肝细胞表现出细胞生长迟缓和细胞周期阻滞，至少部分是通过对OTX2启动子区域的调控。MDIG缺失降低了OTX2的染色质可及性，从而抑制了Myc的表达，从而抑制了肝脏再生的生物输出。总之，该研究证明了MDIG通过调节组蛋白甲基化改变染色质可及性在促进肝脏再生中的重要作用，并为肝脏再生过程中的表转录组调控提供了有价值的见解。

文章来源“iNature”

关键词：肝脏再生