本文转载自“药明康德”。
2018年，FDA在肿瘤学领域批准了19款新药和生物制剂，38项补充新药和生物制剂申请，以及4项生物类似药的申请。这些在抗癌疗法领域的进展包括第一款“不限癌种”的新分子实体（NME）获得批准，以及基于实时数据审评和创新试验终点的药物批准。这些创新试验终点包括微小残留病（minimal residual disease, MRD）率和无转移生存期（metastasis-free surviva， MFS）。近日，美国FDA肿瘤卓越中心（OCE）主任Richard Pazdur博士和副主任Gideon M. Blumenthal博士在《Nature Reviews Clinical Oncology》发表文章，对2018年在肿瘤领域药物批准进行了回顾。今天我们将与读者分享其中的精彩内容。
分子靶向疗法的里程碑
在2018年，19款新药获批治疗多种形式的癌症，其中包括晚期的白血病、淋巴瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌、皮肤鳞状细胞癌（CSCC）、神经内分泌肿瘤、黑色素瘤和前列腺癌。其中，加速批准第一款“不限癌种”NME的申请是肿瘤学药物开发方面的一个重要的里程碑。在2018年11月，创新小分子TRK抑制剂larotrectinib获得批准治疗携带无法切除或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的儿童和成人患者。在larotrectinib的主要“篮子试验”中，确认的客观缓解率达到75%，而且获得缓解的患者中至少39%的缓解期超过1年。12种不同的癌症患者被纳入“篮子试验”，其中包括很少出现NTRK融合的常见癌症（例如NSCLC），也包括通常携带NTRK融合的罕见癌症（例如婴儿型纤维肉瘤）。
同时，多项针对通过伴随诊断确定患者群的分子靶向疗法也获得批准，其中包括talazoparib和olaparib获批治疗携带有害生殖系BRCA基因突变的转移性乳腺癌，lorlatinib获批治疗携带ALK重组的转移性NSCLC，dacomitinib、afatinib、和osimertinib获批治疗携带特定EGFR基因变异的转移性NSCLC，encorafenib加binimetinib获批治疗携带BRAF V600E/K突变的晚期黑色素瘤，和dabrafenib加trametinib获批作为辅助疗法治疗携带BRAF V600E/K突变的黑色素瘤。值得注意的dabrafenib加trametinib的批准是少数几个获批治疗早期癌症的靶向疗法之一，在这一阶段它们的治疗效果可能更为显著。
急性骨髓性白血病（AML）领域的突破
AML领域在过去几十年里的进展非常有限。然而在2017年四款药物批准治疗AML之后，2018年又有4款药物批准。Gilteritinib或ivosidenib作为单药疗法，分别获批治疗携带FLT3基因突变或IDH1基因突变的复发/难治性AML。Glasdegib或venetoclax分别获批，与低剂量化疗组合治疗新确诊的AML患者。这些患者年龄大于75岁或者因为合并症无法接受强效化疗。这些批准表明在AML领域的药物研发取得了显著进步。
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基于创新临床终点的药物批准
2018年，FDA基于创新试验终点批准了多项药物。例如，apalutamide和enzalutamide的批准是基于在非转移性去势抵抗性前列腺癌的无转移生存期（MFS）。在这一情况下，FDA认识到经久延迟转移病灶的出现是一个客观而且与临床相关的结果。如果药物在这方面能够显示出显著的效果并且具有可以接受的安全性，那么它们可以基于MFS获得批准。FDA在2018年11月公布了对MFS作为试验终点的指南草案并且在2018年12月更新了对肿瘤学试验终点的指南。
另一个使用创新试验终点的例子是在2018年3月，FDA基于MRD缓解率加速批准blinatumomab，用于治疗处于第一次或第二次完全缓解期的B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）儿童和成人患者。具体来说，MRD缓解率指的是药物在一个疗程之后将MRD降低到无法检测到水平的能力（检测手段灵敏度为0.01%）。在2018年10月，FDA公布了使用MRD作为血液癌症药物研发试验终点的监管指南草案。
癌症免疫疗法的持续进步
免疫疗法仍然是肿瘤学药物研发方面一个活跃和高产的领域。CAR-T疗法tisagenlecleucel进一步扩展了适应症，可以用于治疗某些复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者。抗PD-1抗体cemiplimab-rwlc获得批准治疗晚期CSCC，成为第6款获得批准的PD-1或PD-L1抑制剂。此外，其它PD-1和PD-L1抑制剂进一步扩展了它们的适应症，作为单药疗法或者与化疗和CTLA-4抗体联用治疗多种癌症类型。随着研究人员对患者筛选，免疫疗法施药剂量和周期，以及组合疗法等方面知识的不断积累，免疫疗法在很多癌症类型中的适用范围将会被进一步精细划分。
结语
2018年，OCE继续努力推动创新临床试验设计，以患者和儿科为中心的肿瘤药物开发，大数据倡议和精准肿瘤学。OCE也推出了实时肿瘤学审评（Real-Time Oncology Review, RTOR）和评估辅助项目来提高药物申请的效率和质量。已有几款药物使用这些项目获得批准。在2019年，OCE将继续拓展这方面的努力，其中包括对传统药物标签进行更新，让它们提供与肿瘤医生实践中更相关的信息。而名为“Project Facilitate”的项目将帮助不合格加入临床试验的癌症患者拓宽获得实验性疗法的机会。通过上述和其它举措，FDA将继续加快把创新疗法带给癌症患者的速度。
附录：2018年FDA肿瘤学领域的药物批准信息（图片来源：参考资料[1]）
参考资料：
[1] Blumenthal & Pazdur, (2019). Approvals in 2018: a histology-agnostic new molecular entity, novel end points and real-time review. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0170-z
