随着医疗技术的进步和生活水平的提高，人类的平均寿命不断延长。然而，人们虽然活得更长了，却并没有活得更健康。全球老龄化发展迅速，各种慢性病的发生严重影响了老年人的生命质量。如何达成更长的健康预期寿命，让人们更长寿的同时更健康，实现健康衰老，是全球老龄化社会面临的一个重要挑战。
衰老，是一个复杂的生物过程，美国遗传学领域的先驱埃德蒙-威尔逊提出：一切生命的关键问题，都要在细胞中去寻找。对于健康衰老也是一样，从细胞层面的抗衰，才是整体抗衰老的基础。
细胞抗衰，是指通过调节细胞内外的生物学过程，以延缓细胞老化并减缓整体机体衰老的过程。细胞抗衰老的研究领域涉及到分子生物学、细胞生物学、遗传学等多个学科。目前针对细胞抗衰的方案可以概括为两大类，第一类是以Senolytics（衰老细胞清除剂）为核心，直接清除已经形成的衰老细胞；另一类是从衰老细胞的形成机制出发，靶向抑制衰老细胞形成。
常见目前针对细胞健康的方案可以概括为两大类
01、以Senolytics（衰老细胞清除剂）为核心，直接清除已经形成的衰老细胞
02、从衰老细胞的形成机制出发，靶向抑制衰老细胞形成
清除衰老细胞至关重要
根据美国斯坦福大学发表在《自然·医学》杂志上的研究显示，人体衰老并不是一直保持匀速，而是有一个衰老的年龄分水岭。研究表明在34岁、60岁、78岁这三个时间段可能会有量变到质变的衰老转折，俗称“断崖式衰老”。[1]
断崖式衰老及相关症状
纵观整个衰老过程，通常是身体的细胞和器官先开始发生变化，这些变化导致了身体功能和外观的变化。例如，细胞在衰老的过程中，会通过其分泌蛋白的显著变化影响周围的组织微环境，这是一种被成为衰老相关分泌表型（SASP）的现象。
SASP富含大量炎症因子，这些促炎因子会通过在局部微环境中非自主地作用于临近细胞，改变其生物学行为，进一步加剧衰老细胞的形成与累积。这些不断积累的衰老细胞会逐渐失去活力和功能，继而在人们可以直接观察到的宏观层面上引起组织器官的功能退化，最终导致各种形式的疾病和衰老的出现。
衰老过程中衰老细胞的积累
通常情况下，衰老细胞产生的炎症足以激活免疫系统在几天或几周内通过如下方式清除衰老细胞：NK细胞和T细胞识别衰老细胞表面的特定配体来诱导其凋亡；巨噬细胞被SASP吸引，通过吞噬作用清除衰老细胞；中性粒细胞被招募来通过胞外陷阱等机制消除衰老细胞。
衰老细胞阈值理论[2]
但是当衰老细胞的丰度达到一定的阈值时，免疫系统就无法再跟上清除衰老细胞的步伐。反过来，免疫系统的细胞也会变得衰老，而进一步加剧整体衰老细胞的累积。免疫系统作为人体抵御疾病和感染的重要防线，对于维持机体的内部环境稳定至关重要。因此清除衰老细胞，是预防免疫系统衰老和修复免疫系统衰老必要的辅助手段。
BeFisetin, 天然来源的清衰之王
非瑟酮，又名漆黄素，一种黄酮类物质，广泛存在于多种植物如草莓、苹果、葡萄、柿子等水果和蔬菜中，在其他如日本漆树、美国烟树、中国余甘子等植物中也有分布。近年来，随着科学界对非瑟酮的深入研究，在不同领域都发现了更多关于非瑟酮的潜在功效和应用前景。尤其是国外知名机构——梅奥医学中心，在一项对比实验中发现，在包含了白藜芦醇、姜黄素，槲皮素等11种高活性天然成分中，非瑟酮的清除衰老细胞活性是最强的，其在细胞实验和动物实验中，均能清除更多的衰老细胞，同时不影响健康细胞[3]。
非瑟酮清除衰老细胞是通过如下机制实现的：
1、抑制PI3K/AKT信号通路，有效清除衰老细胞。该信号通路激活后触发mTORC1级联反应，进而诱导p53积累和细胞衰老。
2、上调BAX/BAK蛋白表达，激活caspase家族单笔，促进衰老细胞的凋亡。BAX和BAK是促进线粒体释放凋亡因子的关键蛋白，而caspase激活会使细胞内关键蛋白裂解，触发细胞程序性死亡。[3]
BeFisetin, 多重细胞抗衰机制
除了清除衰老细胞，非瑟酮还可以通过激活自噬，以及促进线粒体稳态来促进细胞抗衰。
激活自噬
1、通过多种途径激活自噬，其机制涉及抑制mTOR通路、激活AMPK通路和增加SIRT1活性。它通过降低mTORC1活性，上调自噬相关基因如ATG5和ATG7，促进自噬体形成。
2、激活AMPK，通过磷酸化ULK1启动自噬，并通过SIRT1去乙酰化自噬蛋白和转录因子，增强自噬过程。SIRT1还调控LC3脂质化，进一步促进自噬体形成。[4-6]
促进线粒体稳态
1、减少氧化应激和炎症，保护线粒体免受损伤和功能障碍
2、促进线粒体生物合成，有助于细胞更新老化的线粒体
3、提高线粒体的呼吸作用和ATP（三磷酸腺苷，细胞的主要能量货币）的产生，提升能量代谢。[8-10]
非瑟酮在不同健康领域的应用
根据WHO人口统计，2020年时，60岁以上人口数量已超过5岁以下儿童人数；到2030年时，60岁以上人口将占到总人口的1/6，达到惊人的14亿；80岁人口将在2020-2050年期间增加2倍，达到4.6亿。[11]而非瑟酮所拥有的多重细胞抗衰功效，使其在不同健康领域的应用提供了更多可能。
细胞抗衰：通过清除衰老细胞，激活细胞自噬，促进线粒体稳态等机制，减少衰老细胞分泌的炎症因子，清除损伤的细胞器和蛋白质，维持细胞健康稳态[3,7,12]，延缓细胞衰老。
皮肤抗衰：非瑟酮在美容护肤方面的应用也受到广泛关注。实验发现，非瑟酮可以有效清除皮肤真皮层的衰老细胞，延缓皮肤老化[13]；可以抑制酪氨酸酶的活性，减少黑色素的生成，帮助皮肤亮白[14]；还可以缓解皮肤炎症，改善皮肤屏障功能[15]。
大脑抗衰：多项研究表明，非瑟酮可以穿过脑血屏障，通过抗氧化、抗炎和促进神经生长等机制来保护脑细胞，提高认知能力[16]，改善记忆和学习能力[17]，帮助大脑抗衰。
减轻新冠后遗症：感染过新冠病毒的人，部分人群可能会具有一些后遗症如疲劳、脑雾、咳嗽、头痛等，其根本原因在于身体中衰老细胞增多、免疫系统发生长期性变化。而由梅奥医学中心与美国抗衰研究院（NIA）发起的多项非瑟酮治疗COVID-19相关症状的临床实验表明，非瑟酮可以通过诱导衰老细胞凋亡，减少组织损伤，增强机体免疫力，降低促炎细胞因子水平等来减轻长新冠后遗症。[18-19]
预防脱发：非瑟酮在防脱发方面的应用也备受关注。研究发现，非瑟酮可以通过多种机制促进头发生长和防止脱发。非瑟酮可以通过调节与毛发生长相关的信号通路，促进毛囊细胞的增殖和分化[20]。此外，非瑟酮还可以抑制DHT（二氢睾酮）的生成，减少雄激素性脱发的发生[21]。
抗炎（整体抗衰）：非瑟酮通过其抗氧化、抑制炎症介质产生，及下调炎症信号通路等多个方面有效抑制体内的炎症反应。[22-25]研究证明，其对阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病相关的炎症反应、骨关节炎、动脉粥样硬化有着改善作用[16,26]。
BeFisetin, 黄金标准非瑟酮
尽管非瑟酮有着诸多优异的健康效用与广阔的应用潜力，但是该产品目前还处于产品生命周期的前期发展阶段，市场上的非瑟酮原料存在着规格混乱，质量参差不齐的问题，这为希望使用高品质非瑟酮的品牌以及消费者造成了困扰。
造成质量差异最主要的原因在于非瑟酮缺乏行业统一标准。目前非瑟酮还没有权威机构如USP和中检所等提供的可靠对照品，再加上使用的检测方法不一致，以及人们对含量与纯度概念的混淆等，使得非瑟酮的品质不一，让人难以分辨好坏。
高品质原料是制造优质产品的基础，这是Bonerge在参加多个国际论坛与展会后与专家们达成的一个共识。通过长期的研发与产品迭代升级，Bonerge推出BeFisetin®品牌的非瑟酮，致力于打造高品质、黄金标准的非瑟酮原料。
相较于市面上的普通非瑟酮，BeFisetin颜色更淡、更纯净。且通过独特专利的工艺除去植物中所含有的不明杂质后，BeFisetin的最高规格为总活性成分>99%，总杂质<1%。避免了因使用不明成分对人体产生危害的可能性。
展望未来，Bonerge相信经过更多的科学研究和产品应用开发，非瑟酮必将在细胞抗衰和整体抗衰领域中为人们的健康长寿发挥出非常关键的作用。Bonerge作为非瑟酮原料生产的领头羊，也将持续不断对非瑟酮进行制剂开发，以及产品应用开发，为健康社会贡献绵薄之力。
参考文献
1. Lehallier B, Gate D, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850.
2. Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J.L. Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic. Nat Med 28, 1556–1568 (2022).
3. Yousefzadeh, Matthew J et al. “Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan.” EBioMedicine , 2018, Volume 36, 18-28
4. Fisetin inhibits inflammation and induces autophagy by mediating PI3K/AKT/mTOR signaling in LPS-induced RAW264.7 cells. Food & nutrition research, 2021, 65.
5. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1.Nat cell bio, 2011, 13(2): 132-141.
6. Dual targeting of mTOR/IL-17A and autophagy by fisetin alleviates psoriasis-like skin inflammation. Frontiers in immunology, 2023, 13: 1075804.
7. Fisetin's Promising Antitumor Effects: Uncovering Mechanisms and Targeting for Future Therapies. Global Medical Genetics, 2023, 10(03): 205-220.
8. Fisetin attenuates renal ischemia/reperfusion injury by improving mitochondrial quality, reducing apoptosis and oxidative stress. Nau-Sch Arch of Pharm, 2022, 395(5): 547-561.
9. Evaluation of fisetin as a potential inducer of mitochondrial biogenesis in SH-SY5Y neuronal cells. Iran Jou of Ba Med Sci, 2023, 26(11): 1320.
10. Mitochondrial Aging and Senolytic Natural Products with Protective Potential. Int J of Mol Sci, 2022, 23(24): 16219
11. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health
12. Khan, N., & Afaq, F. (2013). Fisetin: A bioactive phytochemical with potential for cancer prevention and therapy. Antioxidants & Redox Signaling , 19(2), 151-162.
13. Kou, X., et al. (2018). Fisetin inhibits melanin synthesis through inhibition of tyrosinase and MITF gene expression. Archives of Dermatological Research , 310(4), 337-348.
14. Kim, H., et al. (2016). Anti-inflammatory effects of fisetin in human keratinocytes and a murine model of allergic dermatitis. International Immunopharmacology , 31, 210-216.
15. Currais, A., et al. (2014). Fisetin reduces the impact of aging on behavior and physiology in the rapidly aging SAMP8 mouse. The Journals of Gerontology: Series A, 69(6), 660-670.
16. You, J. S., et al. (2016). Fisetin mitigates accelerated cognitive impairment and neurochemical dysregulation in the d-galactose-induced aging model in mice. Journal of Medicinal Food, 19(9), 870-880.
17. Wood, J. N., et al. (2017). Fisetin extends lifespan and healthspan in diverse species through multiple mechanisms. Nature Communications, 8, 13254.
18. Verdoorn BP, Evans TK, Hanson GJ, et al. Fisetin for COVID-19 in skilled nursing facilities: Senolytic trials in the COVID era. J Am Geriatr Soc. 2021; 69(11): 3023-3033.
19. Senolytics reduce coronavirus-related mortality in old mice.Science373,eabe4832(2021).
20. Maher, P. (2017). How fisetin reduces the impact of age and disease on CNS function. Frontiers in Bioscience , 22, 41-60.
21. Kim, J. H., et al. (2015). Fisetin stimulates hair growth through β-catenin signaling and down-regulation of TGF-β1 in human dermal papilla cells. Journal of Natural Medicines , 69(4), 459-467.
22. Lee, J. H., et al. (2015). Fisetin inhibits 5α-reductase activity and targets androgen receptor to suppress prostate cancer cell proliferation. Scientific Reports, 5, 10363.
23. Singh, M., et al. "Fisetin, a Novel Flavonoid, Promotes Functional Recovery and Alleviates Oxidative Stress-Induced Neuroinflammation in Rat Model of Traumatic Brain Injury." Journal of Nutritional Biochemistry , 2017.
24. Prasad, S., et al. "Fisetin: A Dietary Antioxidant for Health Promotion." Antioxidants , 2018.
25. Kashyap, D., et al. "Fisetin: A Bioactive Phytochemical with Potential for Cancer Prevention and Therapy." Life Sciences , 2019.
26. Lall, R. K., et al. "Fisetin: A Dietary Antioxidant for Health Promotion." Antioxidants & Redox Signaling , 2019
