新研究称脑部真菌感染会产生类似阿尔茨海默病的变化

2023-10-23 15:02 · 生物探索

大脑 Aβ 肽聚集物是多种念珠菌相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病）的特征，可能是由大脑和白色念珠菌本身产生的。

导语：先前的研究表明真菌与阿尔茨海默氏病等慢性神经退行性疾病有关，但我们对这些常见微生物如何参与疾病发展的了解仍然有限。

贝勒医学院和合作机构的研究人员通过动物模型发现了白色念珠菌如何进入大脑，如何激活脑细胞中促进其清除的两种独立机制（这对于了解阿尔茨海默病的发展非常重要），并且产生β淀粉样蛋白（Aβ）样肽（淀粉样蛋白的有毒蛋白质片段），这被认为是阿尔茨海默病发展的核心。该研究发表在《细胞报告》杂志上。

研究发表于《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）

“我们的实验室拥有多年研究真菌的经验，因此我们开始在动物模型中研究白色念珠菌与阿尔茨海默病之间的联系，” David Corry博士表示。David Corry是富布莱特基金病理学主席，也是贝勒大学的病理学、免疫学和医学教授，同时还是贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。“2019年，我们发现白色念珠菌的确会进入大脑，并产生与阿尔茨海默病非常相似的变化。当前的研究扩展了这项工作以了解分子机制。”

“我们的第一个问题是，白色念珠菌是如何进入大脑的？我们发现白色念珠菌会产生一种叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，这种酶会破坏血脑屏障，使真菌能够进入大脑并造成损害，”在Corry实验室工作的儿科博士后科学家Yifan Wu博士说。

图片来源：细胞报告（2023）。DOI：10.1016/j.celrep.2023.113240

那么，如何有效地将真菌从大脑中清除？Corry和他的同事此前曾证明，健康小鼠的白色念珠菌脑部感染在10天后即可完全消退，这种情况是由于脑细胞中称为小胶质细胞的真菌触发的两种机制所致。

“真菌破坏血脑屏障的汁液也会将淀粉样前体蛋白分解成抗体样肽，” Yifan Wu表示。“这些肽通过一种名为Toll样受体4（Toll-like receptors, TLR）的细胞表面受体激活小胶质细胞，从而使大脑中的真菌负荷保持在较低水平，但它不能清除感染。”

白色念珠菌还产生一种名为念珠菌溶血素的蛋白质，它也会通过不同的受体CD11b与小胶质细胞结合。“念珠菌溶素介导的小胶质细胞激活对于清除大脑中的念珠菌至关重要，” Yifan Wu说：“如果我们去掉这条途径，大脑中的真菌将无法被有效清除。”

Corry表示：“这项工作可能为解决阿尔茨海默病是如何发展的难题提供了一个重要的线索。目前对发病机制的解释是由于有毒的类抗体肽在大脑中积累从而导致神经变性。主流观点认为这些肽是内源性产生的，也就是说，我们自己的大脑蛋白酶会分解淀粉样蛋白，产生β淀粉样蛋白（Aβ）样肽。”

研究人员表明，Aβ样肽还可能由白色念珠菌产生。这种常见的真菌已在阿尔茨海默病和其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中被发现，它有自己的一套蛋白酶，可以产生与大脑内源性产生的相同抗体样肽。

Corry说：“我们认为大脑 Aβ 肽聚集物是多种念珠菌相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病）的特征，可能是由大脑和白色念珠菌本身产生的。从动物模型中的这些发现将支持我们开展进一步的研究，以评估白色念珠菌在人类阿尔茨海默病发展中的作用，这可能会带来创新的治疗策略。”

关键词：脑部真菌感染阿尔茨海默病