聚(ADP核糖)聚合酶-1(PARP1）已被报道在长寿中发挥重要作用。
2023年3月22日，复旦大学刘铁民及孔星星共同通讯在PNAS上在线发表题为“Muscle PARP1 inhibition extends lifespan through AMPKα PARylation and activation in Drosophila”的研究论文，该研究发现肌肉中PARP1的敲低能够延长果蝇的寿命。肌肉特异性突变的果蝇表现出对饥饿和氧化应激的抵抗能力，以及攀爬能力的增加，在较老的年龄也表现出线粒体生物合成和活性增强。
机制上，PARP1的抑制增加了AMP激活的蛋白激酶α(AMPKα)的活性和线粒体的周转。PARP1可以与AMPKα相互作用，并通过E155和E195位点的多聚ADP核糖基化(多聚ADP核糖基化)对其进行调节。在果蝇中，在肌肉中双敲除PARP1和AMPKα可以抵消PARP1抑制的影响。最后，该研究发现通过维持线粒体网络稳态来提高寿命需要完整的PTEN诱导激酶1(PINK1)。总之，该研究表明PARP1和AMPKα之间的相互作用可以操纵线粒体周转，从而延长寿命。
衰老伴随着细胞和分子中损伤的随机和渐进积累，最终导致功能下降和对疾病的脆弱性增加。自噬失调、端粒缩短、氧化应激、系统性炎症和代谢功能障碍等一系列机制参与了衰老过程。人们提出了许多理论来解释老化过程，但只有少数理论令人满意。
衰老是一个复杂的过程，不能用单一途径甚至一组密切相关的途径来解释。线粒体作为细胞的主要能量枢纽，在细胞生理中起着至关重要的作用。线粒体周转需要清除功能失调的线粒体并产生新的健康线粒体。然而，这些功能在衰老过程中如何受到影响，以及替代的抗衰老干预是否需要不同的线粒体网络仍不清楚。事实上，一些研究支持线粒体分裂的抑制和融合的维持与寿命延长有关。然而，线粒体自噬需要分裂来清除受损的线粒体，并在果蝇中表现出延长寿命的效果。因此，目前尚不清楚线粒体的具体状态在何种情况和细胞类型下与寿命延长或延长有关。
腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)已被证明在不同物种中发挥延寿效应。AMPK α的激活改善了秀丽隐杆线虫和果蝇的寿命，而通过二甲双胍治疗的药理学激活促进了小鼠的健康寿命。此外，AMPK α还可以通过调节NAD+代谢调节线粒体生物合成和动力学以及能量消耗。然而，AMPK α在衰老过程中调节线粒体稳态的需求和生理作用仍不完全清楚。
在果蝇肌肉中特异性敲低PARP1可提高寿命，并增强老年时线粒体生物合成和线粒体自噬（图源自PNAS）
聚(ADP核糖)聚合酶- 1 ( Poly ( ADP核糖) polymerase-1，PARP1 )是一种二磷酸腺苷( Adenosine diphosphate，ADP )核糖基转移酶，能够直接将多个ADP核糖单位转移到蛋白质底物上。一方面，ADP核糖基化具有DNA修复和维持基因组完整性的功能。另一方面，它作为细胞死亡和炎症介质在衰老和长寿中也发挥重要作用。PARP抑制剂逆转线粒体缺陷，减弱线粒体代谢的遗传缺陷。分子研究表明PARP1参与维持端粒长度和调节多种与衰老相关的蛋白，包括双功能3 ' - 5 '核酸外切酶/ ATP依赖的解旋酶WRN、细胞肿瘤抗原p53、共济失调毛细血管扩张突变( ATM )和DNA依赖的蛋白激酶( DNA-PK )。
PARP1与不同物种中已被鉴定为长寿蛋白的抗衰老酶竞争相同的底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸( NAD+ ) 。因此，PARP1在多种衰老机制中发挥作用，在较低年龄( 30 ~ 33岁)或生理条件下作为长寿保障因子发挥作用，在较高年龄(27岁)或病理生理条件下作为衰老促进因子发挥作用。然而，PARP - 1的减少是否可以延缓衰老进程以及PARP1连接的信号网络在衰老过程中的作用尚需阐明。
该研究发现衰老过程中骨骼肌PARP1活性上调。PARP1的敲低延长了果蝇的寿命，并在更老的年龄抵抗饥饿和氧化应激。在旧的PARP1敲低肌肉中，线粒体周转增加。随后的AMPK α和线粒体稳态则是PARP1抑制效果的必要条件。总之，该研究证实了PARP1通过调节AMPK α多聚ADP核糖基化和活性在果蝇肌肉中发挥促进性作用，随后操纵线粒体稳态。
