对免疫疗法的高度可变反应率突出了人们对肿瘤如何操纵免疫细胞的有限知识。
2023年3月23日，中国科学技术大学魏海明、郑小虎、田志刚及黄光明共同通讯在Nature Immunology（IF=31）在线发表题为“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”的研究论文，该研究表明肿瘤通过改变NK细胞的表面拓扑结构来逃避免疫细胞毒性。该研究发现来自肝癌患者的自然杀伤(NK)细胞的膜拓扑显示，与肿瘤外的肝NK细胞和外周NK细胞相比，瘤内NK细胞具有更少的膜突出。这些异常调节阻止了瘤内NK细胞识别肿瘤细胞，形成溶解免疫突触和杀死肿瘤细胞。
瘤内NK细胞细胞膜上的鞘磷脂(SM)含量改变，肿瘤丝氨酸代谢失调导致瘤内NK细胞鞘磷脂水平下降。外周NK细胞中SM生物合成的抑制复制了肿瘤内NK细胞被破坏的膜拓扑结构和细胞毒性。无论是作为单一疗法还是与检查点阻断联合疗法，都具有强大的抗肿瘤疗效。
免疫检查点现在被理解为介导肿瘤逃避免疫攻击的能力。这一认识支持了检查点阻断疗法的发展，如抗程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和NKG2A免疫疗法，这些疗法在选择性地重新激活T细胞和自然杀伤细胞(NK)对肿瘤的反应方面是有效的，为许多癌症患者提供了显著提高的无进展生存期。
超过70%的癌症患者对检查点阻断疗法没有达到持续的治疗反应。许多研究已经研究了免疫检查点阻断疗法不同反应率的基础，现在很清楚的是，多种因素和复杂的免疫调节和代谢过程有助于不同程度的免疫逃避和各种肿瘤浸润免疫细胞亚群杀死肿瘤细胞的不同能力。
细胞毒性的诱导要求NK细胞接触其靶细胞并建立一个溶解免疫突触。先前的报道揭示了膜突起可能是免疫突触的一个组成部分。该研究探讨了肿瘤内NK细胞膜拓扑结构的变化是否与溶解免疫突触的形成有关。
肿瘤内NK细胞识别肿瘤细胞的能力受损（图源自Nature Immunology ）
该研究既揭示了关于肿瘤免疫逃逸机制的基础肿瘤学和肿瘤免疫学见解，也说明了这些见解的初步转化应用：该研究证明了SM分解代谢的化学阻断促进了瘤内NK细胞的肿瘤溶解能力(单一疗法)，并表明该策略可以与免疫检查点靶向疗法联合使用，以实现协同抗肿瘤作用。这些结果支持了鞘磷脂酶作为潜在的“代谢免疫检查点”的理解，并且探索“反逃逸”技术来实现肝癌和许多其他潜在肿瘤类型的肿瘤微环境(TME)中NK膜上SM代谢的选择性改变将是令人兴奋的。
