Nature|揭示全基因组加倍促进机体癌症发生的分子机制

2023-05-08 12:08 · 生物探索

发现了全基因组加倍驱动癌症发现的新线索。

全基因组加倍(WGD,Whole-genome doubling)是人类癌症中会反复出现的事件,其会促进染色体的不稳定性以及非整倍体的获得,然而,WGD细胞中染色质的三维组装以及其对致癌表型的贡献,目前研究人员不得而知。

近日,一篇发表在国际杂志Nature上题为“Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation”的研究报告中,来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了WGD驱动癌症发现的新线索,而且WGD还能通过一种称之为“染色质分离损失”(LSC)的现象来影响细胞内染色质的3D架构。

一个细胞包含着2-3米长的DNA,这就意味着存储DNA的唯一方法就是将其包装成为紧密的线圈结构,而解决方案就是染色质,即一个由DNA包裹的被称之为组蛋白的特殊蛋白复合体;在3D空间中,这种复合体能逐渐折叠成为一种由环状、结构域和区室组成的多层组织,这就构成了我们所熟知的染色体。染色质的组织与基因表达和细胞的合适功能都密切相关,因此,染色质结构所出现的任何问题都会产生有害的影响,包括癌症的发展等。

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揭示全基因组加倍促进机体癌症发生的分子机制。

图片来源:Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05794-2

在所有人类癌症中,大约30%的癌症中所出现的一种常见的事件就是全基因组加倍(WGD),即细胞中整组染色体都会被复制,WGD会导致细胞中基因组的不稳定,从而导致染色体改变以及发生其它突变,进而促进人类癌症的发生。文章中,研究人员观察了缺失肿瘤抑制基因p53的细胞,这会使其易于发生WGD,研究者发现,WGD会导致染色质结构元件的分离水平减少,比如环状、结构域和区室等,也会破坏其在细胞中的精心组装。

其结果就是通常保持独立的遗传物质混合体会改变基因组区域在3D空间中的位置,其被称之为“亚区室重新定位”(sub-compartment repositioning),这或许就为癌基因的激活创造了一定条件,而致癌基因是促进机体癌症发生的特殊基因。研究人员还发现,WGD对染色质组装的影响效应在很大程度上依赖于染色体的改变,这就意味着染色质的分离和染色体的不稳定性能作为互补的机制,从而相互协作来促进癌症发生。

本文研究为研究人员观察WGD和染色质组装在癌症发生过程中的角色提供了一种新的方法,未来,高度多路复用的单细胞分子图谱结合条形码技术和新型计算机手段,或许就能帮助揭开染色质3D结构的紊乱在将细胞转化为癌变细胞中所扮演的关键角色。综上,本文研究结果表明,“染色质分离损失”(LSC)或会启动染色质构象的改变,从而最终导致致癌的表观遗传和转录修饰,这就揭示了染色质的进化或许能作为WGD驱动的癌症的一个主要标志。