将电子学与神经组织连接起来对于理解复杂的生物功能至关重要，但传统的生物电子学由刚性电极组成，从根本上与生命系统不兼容。静态固态电子和动态生物物质之间的差异使得两者的无缝集成具有挑战性。
2023年2月23日，瑞典林雪平大学Magnus Berggren及Xenofon Strakosas共同通讯在Science在线发表题为”Metabolite-induced in vivo fabrication of substrate-free organic bioelectronics“的研究论文，该研究为了解决这种不兼容性，开发了一种在生物环境中动态创建软基无导电材料的方法。
该研究在斑马鱼和水蛭模型中演示了体内电极的形成，使用内源性代谢物在可注射凝胶内触发有机前体的酶聚合，从而形成具有远距离导电性的导电聚合物凝胶。这种方法可用于靶向特定的生物子结构，适用于神经刺激，为神经系统内完全集成的、体内制造的电子器件铺平了道路。
将神经组织与先进的数字和电子仪器连接是探测神经系统复杂信号特征的一种方法。尽管已经证明了几种功能性生物电子植入物，但植入部位周围疤痕组织的快速形成影响了生物-电子界面的寿命、精度和整体保真度。大多数这些技术都是基于薄膜，需要不同刚度的平面[在某些情况下是三维(3D)结构]基底。这种技术所需要的物质界面——例如：基板-活性材料、活性材料-封装等引入了复杂性，导致了一层或多层分层的常见破坏模式。因此，神经刺激和记录技术的成功长期集成依赖于以无缝的方式匹配设备的电和粘弹性特性与神经系统的特性。
当设计一个与神经系统特性互补的系统时，生物电子电极技术应该远远超越传统电子设计的基础。人们采取了各种策略来设计与神经系统结构无缝连接的电极。随着基于具有混合离子-电子传导能力的本征电活性导电聚合物的柔性和软电子技术的兴起，具有匹配阻抗特性的生物电子电极已在超柔性和超软基板上实现。基于导电聚合物的电极(即有机电子)在动物模型中与大脑表面共形集成，并已被证明可用于电皮质成像。尽管柔软而灵活的电极允许与大脑和神经进行保形接触，但底物代表了以微创方式到达敏感神经组织深处结构的主要限制。
内源代谢产物诱导的导电聚合物凝胶在体内聚合（图源自Science ）
为了规避这一限制，在目标生物系统中形成了导电聚合物。作为单体从溶液中引入，并在体内聚合以获得“浸渍”电极，甚至与神经组织的双连续融合。然而，聚合需要化学和/或电能量，这可能对敏感的神经组织有害。为了进一步推进体内聚合的概念，在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)体内，对动物进行基因工程，以表达在靠近目标组织的特定细胞中促进局部聚合的酶。然而，由于其对基因工程的依赖，这种技术在伦理上不能扩展到人类，以提供与大脑的高级接口。
细胞的生物相容性（图源自Science ）
利用内源酶活性催化前体氧化聚合生成离子-电子混合导电聚合物的研究已取得进展。生物相容性前驱体基于有机三噻吩基单体，水溶性三噻吩单体具有低氧化电位(相对于Ag/AgCl ~0.3 V)，允许在体内进行酶聚合。内源性过氧化物酶在植物和小型淡水动物Hydra vulgaris中聚合ETE-S。过氧化物酶利用局部的H2O2作为催化剂来产生自由基单体，这些单体进一步聚合并聚集形成与组织集成的导电聚合物。
斑马鱼体内聚合（图源自Science ）
要制造出真正多功能的混合离子-电子传导电极系统，满足高性能、微创和稳定的自组织体内神经界面系统的所有要求，还需要迈出一大步。研究人员建议这种电极技术将表现出以下特征：(a)作为流体分配，与目标神经组织的环境兼容，并能在注射部位的所需距离内扩散：(b)仅由无毒成分组成并产生，以促进聚合和交联，形成一个电极(c)均匀；(d)长期稳定，(e)凝胶(软)；(f)高导电性和高容量电容；(g)在不同长度尺度上与神经结构共形连接。
长出电极的斑马鱼能够正常游动（视频来源：Roger Olsson）
该研究报道了一种在周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)内产生自组织的高性能电极结构的方法，这适用于广泛的组织和动物模型。该研究依赖于注入多组分混合物，该混合物被设计成满足上述(a)到(g)的所有标准。该混合物包括具有2-乙氧基乙酸钠盐侧链的ETE衍生物。ETE-COONa的聚合由ROx - HRP酶级联介导，ROx消耗生理靶点内的内源性代谢物，在局部产生H2O2, H2O2作为电子受体参与HRP氧化ETE-COONa。该研究表明，通过利用神经组织周围的酶聚合和交联，有可能在各种各样的模型生物体内制造软电极。
