因此，针对Aβ的药物研发被认为是治疗阿尔茨海默病的主要策略之一。
然而，阿尔茨海默病的淀粉样蛋白假说本身充满争议，一些研究表明，某些患者即使有淀粉样蛋白沉积物也不一定会出现阿尔茨海默病的症状，此外，许多针对Aβ的药物试验都以失败告终，或仅取得有限的临床效果。
即使是2021年FDA批准的首款能减缓阿尔茨海默症患者认知能力下降的药物Aduhelm（aducanumab），在两项设计相同的3期临床试验中就曾获得截然相反的试验结果，而今年年初FDA加速批准的“突破性”阿尔兹海默病新药Leqembi（lecanemab-irmb）其安全令人担忧，已经在临床试验中被报道出现了第三例死亡。
此外，如默克公司开发的γ-分泌酶抑制剂Semagacestat、辉瑞公司开发的γ-分泌酶抑制剂Avagacestat；Myriad Genetics公司开发的PPAR-γ调节剂Tarenflurbil等，均因在II/III期临床试验中未能达到主要的临床终点，或伴随严重的副作用而中止研发。因此，称阿尔茨海默症药物的研发为医药界的黑洞并不为过。
前不久，又有一家制药巨头折戟于此。3月8日，礼来公司宣布，其研发的以可溶性Aβ为靶点的抗体药物Solanezumab在III期 A4（无症状阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白治疗）研究中，未能达到其主要终点，即未能减缓临床前阿尔茨海默病患者的认知能力下降。该消息的公布等同于承认，经过近20年投入高昂的研究，solanezumab最终失败。
Solanezumab最初为圣路易斯华盛顿大学的研究人员和礼来公司在2000年代初在小鼠身上测试的一种实验药物，在初步的研究中，研究人员发现该药物能够在小鼠身上通过结合并完全隔离血浆Aβ来减少大脑的Aβ负荷。
在最初的两项III期临床试验EXPEDITION 1和EXPEDITION 2中，数据显示solanezumab未能达到主要的临床终点，即改善患有轻度至中度阿尔兹海默病的患者的认知功能。礼来公司的科学家们仔细研究了这些数据，并基于许多临床研究所针对患者的疾病进展可能过晚的证据，礼来公司于 2013 年开启了一项“史无前例的二级预防试验”——A4研究。
A4研究招募了来自美国、日本、加拿大和澳大利亚等67个地点的1,100多名年龄在65至85岁之间的参与者，这些人依据PET扫描结果，在大脑中存在Aβ斑块积聚但尚未出现阿尔兹海默病症状。A4研究希望测试solanezumab能否在4.5年内减缓这些人与阿尔茨海默病相关的认知能力下降、脑成像和其他生物标志物的进展。
然而，结果显示，A4研究中solanezumab未能达到其主要终点，接受solanezumab 治疗的患者的 PACC 评分下降了 1.69 分，与安慰剂组患者PACC 评分平均下降1.4 分无统计学差异。PACC（Preclinical Alzheimer Cognitive Composite）是一种经过验证的评分工具，可评估情景记忆、定时执行功能和整体认知。在次要疗效指标上，如从临床前到有症状的阿尔茨海默病的疾病进展等方面，solanezumab也没有表现出显著优势。此外，在 solanezumab 和安慰剂组中，Aβ斑块均持续积累。
该结果暗示，即使在临床前阿尔茨海默氏病中，仅靶向可溶性Aβ很是不够的，可能还需要对已经沉积的Aβ斑块有所针对，又或者仅减少Aβ积聚并不足以治疗阿尔茨海默病。
对此，礼来公司药物和全球品牌开发负责人John Sims在声明中说：“A4 研究终结了我们对 solanezumab 的临床开发，并表明利用这种机制靶向可溶性Aβ在该人群中是无效的。”但他还表示，“虽然这项研究的结果是负面的，但产生的独特数据增加了我们对临床前阿尔茨海默病的理解，并将推进下一代阿尔茨海默病的预防研究。”
A4研究的项目总监、哈佛医学院布莱根妇女医院的神经学家、医学博士Reisa Sperling则认为：“（A4的）结果表明，Aβ是阿尔茨海默病临床前阶段认知能力下降的关键驱动因素。即使在疾病非常早期的阶段，也需要更加积极地去除Aβ。”
因此，在礼来公司看来，solanezumab的失败并没有影响到其正在积极开发另外两款阿尔茨海默病药物donanemab和remternetug的前景，虽然这些药物也针对Aβ，但和solanezumab不同的是，它们能专门针对沉积的Aβ斑块，并已被证明可以在接受治疗的患者中清除斑块。
不过，作为礼来公司最成熟的阿尔茨海默病资产，donanemab的开发进展并不十分顺利，今年1月，FDA拒绝其加速批准的申请，并在完整的回复信中，要求公司提供更多的数据来确定donanemab的安全性和有效性。一些专家指出，虽然 donanemab 已经证明它可以清除Aβ斑块，但它对整体功能的影响尚未确定。
参考资料：
[1]DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, et al. Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A beta clearance and decreases brain A beta burden in a mouse model of Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001 Jul 17;98(15):8850-5. doi: 10.1073/pnas.151261398.
[2]https://www.biopharmadive.com/news/lilly-solanezumab-alzheimer-a4-amyloid-study-failure/644567/
[3]https://www.biospace.com/article/releases/lilly-provides-update-on-a4-study-of-solanezumab-for-preclinical-alzheimer-s-disease/
