被判杀死自己四个孩子,入狱19年,基因能为她翻案吗?

2022-12-06 17:03 · 生物探索

一个家庭中发生四次幼儿夭折无疑是一种悲剧。

导语:一个家庭中发生四次幼儿夭折无疑是一种悲剧。但造成悲剧的究竟是天灾还是人祸,遗传学的进步能否给出过去无法给出的答案?

“一个婴儿猝死是一场悲剧,两个是可疑的,三个是谋杀”

2003年5月,Kathleen Folbigg被澳大利亚地方最高法院裁定,在1989年至1999年间,她谋杀了自己的三个孩子——次子Patrick、长女Sarah、次女Laura——以及误杀了长子Caleb。Kathleen被判入狱40年,并被称作“澳大利亚最糟糕的女性连环杀手”。

1987年,Kathleen与丈夫Craig Folbigg结婚。两年后,在她21岁时,他们的第一个孩子Caleb诞生了。但幸福戛然而止,Caleb仅出生19天就离世了,法医鉴定死因是婴儿猝死综合征(Sudden Infant Death Syndrome,SIDS)。SIDS被定义为不满一岁的儿童突然不明原因死亡,换言之,经过彻底的尸检和详细的死亡现场调查,依然无法断定死因。

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图1 Kathleen与丈夫Craig Folbigg在婚礼上(图源:[4])

很快,Kathleen在1990年又生下一名健康的男婴Patrick。根据法庭记录,Folbigg夫妇精心准备了婴儿房,以免SIDS再次发生。但在4个月时,Craig在Kathleen的惊叫声中醒来,发现Kathleen在Patrick的床前,而Patrick出现了无法解释的ALTE(Apparent Life Threatening Events,即明显威胁生命的事件),随后医院诊断他出现了脑损伤、视力障碍和癫痫发作。四个月后,Patrick死于癫痫发作。

Kathleen变得极度沮丧。她和丈夫卖掉了原来的房子,希望通过搬家继续生活。尽管Kathleen认为自己“不是一个好人”,但她还是怀孕了,这次她格外注意饮食和运动,以免再次失去自己的孩子。1992年10月,Sarah出生了,睡眠研究的结果依然正常。Kathleen在最初的六个月里努力与Sarah建立联系,因为她害怕失去Sarah。这对夫妇的婚姻也处于压力之下,Kathleen认为丈夫做得不够,在Craig的报告中提到,Kathleen会在沮丧时对Sarah“咆哮”,还曾经将Sarah“扔”向Craig,扔下一句“你***的对付她”后气冲冲地离开。Sarah在10个月大时夭折,死因同样被列为SIDS。

接连三个孩子去世,Folbigg夫妇陷入了巨大的挣扎。他们再次搬家,并多次分居,但婚姻仍被努力维系。1997年8月,Laura降生了。Laura睡眠呼吸暂停测试和其他一系列测试的结果均为正常,Folbigg夫妇还为Laura购置了一个家用心肺监测设备,随时记录她睡觉时的呼吸和心率。

Laura平安度过了一周岁,看上去已经躲过了SIDS的威胁。但1999年3月的一个中午,一个人在家的Kathleen发现18个月大的女儿脸色苍白,反应迟钝。Kathleen一边打电话叫救护车,一边竭尽全力对Laura进行复苏,但Laura还是离世了。

病理学家Allan Cala对Laura进行尸检。在报告中,他提到,无法找到婴儿系统中受伤的证据,也没有发现药物和酒精,但发现婴儿患有心肌炎,不过他不认为这是婴儿的死因。Allan提出了另一种可能,认为同一家庭中的四个孩子死于SIDS的可能性不大,“不排除这个家庭中发生多起凶杀案的可能。”

Folbigg夫妇的婚姻也破裂了,Kathleen选择了离开。1999年5月,Craig将Kathleen的日记交给警方。2001年4月,Kathleen被捕并被指控犯有四项谋杀罪,检方指出,Kathleen的日记中包含着认罪。

在日记中,Kathleen写道:“我觉得自己是地球上最糟糕的母亲。害怕她(Laura)现在会像Sarah那样离开我。我知道我有时对她脾气暴躁、残忍,她就走了。在一点帮助下。”

在某篇提及Laura的日记中,她写道:“这一次我要打电话求助,这一次我不会再尝试自己做所有事情。我知道那是我之前所有压力的主要原因,压力让我做出可怕的事情……”

Kathleen还在日记中提起了她的父亲:“显然,我是我父亲的女儿。”而Kathleen的父亲在曾经手持利刃割破前妻的喉咙,还在Kathleen一岁半时,对着Kathleen的母亲连捅24刀,谋杀了她。这似乎也为Kathleen能够狠心弑子提供了合理的解释。

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图2 Kathleen三岁时被寄养(图源:[4])

1997年英国儿科医生Roy Meadow提出了“一个婴儿猝死是一场悲剧,两个是可疑的,三个是谋杀”理论.这一理论也在相当程度上改变了人们对于一个家庭中出现多例SIDS事件的态度。Roy还曾在1977年提出一个新疾病概念“代理型孟乔森综合征”(Munchausen syndrome by proxy,MSbP),指照顾者为了博取他人关注和同情,故意捏造或促成被照顾人的疾病。Roy在一例护士杀害四名其照顾的孩子的案例中出庭,声称这名护士就是MSbP患者。

Roy的“一二三”理论影响了Kathleen案出庭作证的儿科病理学家。对于“一个家庭发生4例SIDS”的几率,尽管文献中存在这样的案例,专家仍声称“小于一万亿分之一”。加上日记和Kathleen养姐的负面证词,2003年5月,陪审团裁定凯瑟琳罪名成立,处以40年监禁,其中30年不得假释。Kathleen上诉后,二审判处30年监禁,其中25年不得假释。

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图3 2004年被拒绝保释的Kathleen(图源:Getty Image)

“据我所知,这是法院使用全基因组测序寻找死因证据的全球首例”

Kathleen坚持声称自己是清白的。2018年8月,在她的律师提出请愿后,新南威尔士州总检察长宣布,将根据关于同一家庭多例SIDS的新证据,对她的定罪进行复审。

Kathleen的律师找到了当时澳大利亚国立大学的遗传学家Carola Vinuesa,希望能从Kathleen的DNA中发现可能解释她孩子猝死的基因突变。Carola说:“有可能,尽管可能性不大——Kathleen携带的东西可能会遗传给孩子们。据我所知,这是全球首例法院使用全基因组测序寻找死因证据。”

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图4 Carola Vinues(图源:澳大利亚国立大学官网)

Carola和同事确实发现了一种叫做calmodulin 2(CALM2)的基因变异。

人体中除了CALM2,还有CALM1和CALM3,负责编码钙调蛋白。这种蛋白能够与钙结合,控制钙在细胞中的浓度,进而有助于调节心脏的收缩等。这三个基因的突变极为罕见,在2015年至2019年间,国际钙调蛋白病登记处仅通过招募和已发表文献获得74名具有CALM1、CALM2或CALM3基因变异的患者,其中87%的人曾发生过晕厥、心脏骤停中止心源性猝死等事件,10年累计死亡率27%。Carola认为值得进一步尝试对孩子和他们的父亲进行DNA测序,但Craig拒绝提供他自己的DNA。

随着复审调查的进行,参与的专家分成了两个团队对Folbigg家基因组进行扫描,Carola也在其中。在定论某个变异是否致病之前,遗传学家需要综合考虑多方线索,包括:是否在人群中罕见,说明它容易在自然选择中被淘汰、携带者或其家族是否具有疾病表现、以及细胞或动物模型中是否证实该变异会影响蛋白质功能和健康。遗传学家将根据这些线索依照美国医学遗传学与基因组学学会(The American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)制定的五级量表进行评级,可能的结果分别为“良性变异”、“可能良性变异”、“意义不明变异(variants of uncertain significance,VUS)”、“可能致病变异”和“致病变异”。

悉尼专家团队在五位Folbigg身上发现了279个罕见突变,通过筛选与心脏病、呼吸系统疾病或猝死相关的基因,突变名单缩小到9个基因,这9个基因存在于4个孩子和母亲身上的组合各不相同。其中就有Carola发现的CALM2突变,它存在于Kathleen和两个女孩身上。

Carola所在的堪培拉团队的发现与悉尼团队基本重叠:都发现了CALM2突变和MYH6。堪培拉团队还发现了IDS突变,该基因与可能导致癫痫发作和死亡的亨特综合征有关,男孩Patrick身上就有这一突变。

然而,在2019年3月发布报告时,堪培拉团队将CALM2突变和IDS突变都界定为“可能致病”,而悉尼团队认为两者都不是。

4月,听证会开始。协助调查的律师对遗传学和心脏病学专家进行了询问。两个团队最终一致认为,IDS变异和MYH6变异具有不确定的意义,不太可能对儿童的死亡负责,但对于如何界定CALM2,两个团队未能达成一致。

堪培拉团队称,他们是基于几个AGMH标准将CALM2被判定为“可能致病”,计算机模拟的结果预测它会破坏蛋白质功能,关于这种变异如何引发猝死也存在合理的解释。但悉尼团队认为,Kathleen也有这一变异,但她显然是健康的。Carola则认为,Kathleen的健康状况并不完全清楚,而且有的变异携带者不会表现出明显的症状。

心脏病专家Jonathan Skinner同意某些遗传性心脏病就是这样,钙调蛋白基因的变异也会导致危及生命的心律失常,但他又说心律失常“似乎不会出现在安静睡着的婴儿身上”,文献中“没有一例是两岁以下猝死的”。

2019年7月,调查负责人、前法官Reginald Blanch在报告中写道,他更喜欢悉尼团队的“专业知识和证据。”他得出结论:“唯一合理公开的结论是有人故意对儿童造成伤害,而窒息是显而易见的方法。”“证据表明,除了Folbigg女士之外没有其他人。”

“我不会幸灾乐祸,也不会说,‘我告诉过你’,我会简单地哭泣,流下所有该属于我的眼泪”

2020年,在丹麦奥尔堡大学蛋白质科学家Michael Toft Overgaard的领导下,来自六个国家的专业团队对CALM2变异的细胞效应进行了调研。Michael是2012年首次发现钙调蛋白基因变异的团队的一员。在其他实验室人员不知情与案件调查相关的情形下他们开始了试验,精心制作了具有Folbigg突变的钙调蛋白G114R,即蛋白质第114位的氨基酸甘氨酸(G)被精氨酸(R)取代。为了进行比较,他们还创建了另外两种已知会导致严重心律失常的钙调蛋白变体G114W和N98S。

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图5 钙调蛋白目前已知的变异(图源:[5])

结果发现,G114R 变体不能有效地锁住钙,这与其他两种致命变体相似。进一步的实验表明,G114R还会损害钙调蛋白与控制钙进入细胞的两个关键通道的连接方式。结果令人信服,但作为证据还需要准确地描绘出细胞中这些通道损伤的样子。

为此,他们请教了研究细胞钙通道Cav1.2的专家Ivy E. Dick。当有足够的钙进入细胞时,钙调蛋白会引发该通道的关闭。为了防止偏颇,Dick也不知道案件的事情。Dick发现,G114R延迟了该通道的关闭,使得更多的钙进入了细胞, “这是我们已知的致病性钙调蛋白突变的标志之一。” Dick 说。

而加拿大卡尔加里大学研究钙通道的Wayne Chen对兰尼碱受体进行的类似试验表明,G114R变体也会使得该受体难以关闭。兰尼碱受体是一种控制将肌浆网内的钙释放到胞质中的通道。正常的钙调蛋白与兰尼碱受体结合将促使通道关闭,使得心肌放松。两相结合下,导致细胞内的钙水平飙升,从而增加心率失常的风险。Dick认为“携带这种突变的人发生猝死的风险非常高”。

2020年11月,国际团队在EP Europace杂志上发表了研究结果。他们得出揭露,CALM2变异改变了两个女儿的心率,使她们容易患心脏病——尤其是考虑到她们服用的药物。Sarah因咳嗽而服用抗生素,而Laura在去世前不久正在接受扑热息痛和伪麻黄碱治疗呼吸道感染。研究人员写道:“我们认为这种变异可能导致了这两名女童的自然死亡。”

而在两个男孩身上,国际团队发现了BSN(Bassoon)基因的罕见的双等位基因错义变异。已经证实BSN的缺陷会导致小鼠早发性致死性癫痫。其中一个变异来自Kathleen,而另一个可能来自他们的父亲,然而由于Craig拒绝提供DNA,无法进行证实。BSN是否会导致两名男孩死亡仍在调查中。

2020年的这项研究使得澳大利亚科学院也参与进来。2021年3月,90多名科学家、医生和相关专业人士向新南威尔士州州长提交请愿,要求“基于自然死亡的重要积极证据”赦免Kathleen所背负的四起案件。请愿者中甚至包括了2009年的诺贝尔奖获得者Elizabeth Blackburn和 1996 年的诺贝尔奖获得者Peter Doherty。

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图6 ABC News报道请愿事件(图源:Twitter)

然而,在请愿书提交几周之后,Kathleen并未迎来期盼已久的平反。三名法官驳回了她对2019年前法官维持原判的决定的质疑,这似乎印证了儿童健康专家Fiona Stanley教授在提交请愿书时发出的担忧:“在间接证据面前,医学和科学的证据反而被忽视了。” 澳大利亚科学院院长John Shine则指责三位上诉法院法官采用了与前法官相同的“关于基因证据的错误结论”。

但支持Kathleen的人们依然在为她的清白而奔走,越来越多的人参与到调查和请愿中来,也敦促Craig尽快提供DNA样本。2022年5月,新南威尔士州总检察长Mark Speakman宣布,对Kathleen的定罪进行第二次调查。调查中为期两周的第一场听证会于2022年11月14日开始,心脏和遗传学的证据将被引用。第二场听证会则将于2023年2月13日开始,将引用与Kathleen日记相关的心理学、精神病学和其他证据。

调查的结果将在几个月后揭晓。而Kathleen早在2006年就已写道,她只想揭开真相。“那天我不会幸灾乐祸,也不会说,‘我告诉过你’,我会简单地哭泣,继续流泪,流下所有该属于我的眼泪。”

题图来源:DailyMail,仅用于学术交流。

参考资料:

[1]https://www.cnn.com/2021/03/19/australia/kathleen-folbigg-children-deaths-sids-intl-hnk-dst/index.html

[2]https://www.folbigginquiry.justice.nsw.gov.au/Documents/Report%20of%20the%20Inquiry%20into%20the%20convictions%20of%20Kathleen%20Megan%20Folbigg.pdf

[3]https://www.scarymommy.com/kathleen-folbigg-dna-evidence

[4]https://www.news.com.au/national/courts-law/inside-serial-baby-killer-kathleen-folbiggs-violent-and-tragic-life/news-story/39e2bbb4b7f8e2c9eacc29cce09094a7

[5]https://www.dailymail.co.uk/news/article-7632593/Kathleen-Folbigg-demands-new-inquiry-convictions-review-reinforced-guilt.html

[5]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03577-9#ref-CR1

[6]https://www.dailymail.co.uk/news/article-7632593/Kathleen-Folbigg-demands-new-inquiry-convictions-review-reinforced-guilt.html

[7]https://www.cnn.com/2021/03/19/australia/kathleen-folbigg-children-deaths-sids-intl-hnk-dst/index.html

[8]https://justiceforkathleenfolbigg.com/

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