导语：在全球范围内，癌症是主要的公共卫生问题，由于饮食、环境、人口的老龄化等因素，全球癌症发病率不断增长，癌症作为主要死因的情况日益突出，有数据表明在未来20年内全球癌症负担将继续增加。科研人员一直致力于发现新的抗癌机制，研究发现低蛋白饮食可以让癌细胞「挨饿」而亡！
结直肠癌好发于发达国家，随着发展中国家的持续进步及饮食结构的改变，预计到2030年全球结直肠癌新增病例达220万，死亡人数达110万。11月18日，密歇根大学罗杰癌症中心的一项新研究发现，饮食结构改变可能是增强结肠癌治疗的关键。 研究成果发表在Gastroenterology，题目为“Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance”（图1）。研究结果表明氨基酸感应通路在驱动结直肠癌（colorectalcancer，CRC）中的关键作用，并强调了膳食蛋白质干预在CRC中的转化意义。
图1 研究成果（图源：[1]）
众所周知，癌细胞需要营养才能生存和生长。细胞中最重要的营养感应分子之一是mTORC1，它通常被称为细胞生长的主要调节剂，mTORC1允许细胞感知不同的营养物质，为了让细胞通过制造更多的蛋白质来生长和增殖，细胞必须确保它们拥有可用于蛋白质生产的资源。因此，对于蛋白质生产和mTORC1激活，细胞必须具有足够的能量资源、营养可用性、氧气丰度和适当的生长因子才能开始进行mRNA翻译。而当营养物质有限时，细胞会调低营养感应级联并关闭mTORC1。
图2 mTORC1（图源：wikipedia）
■ mTORC1，也称为雷帕霉素复合物1的哺乳动物靶标或雷帕霉素复合物1的机械靶标，是一种蛋白质复合物，可作为营养/能量/氧化还原传感器并控制蛋白质合成。
虽然已知mTORC1在结肠癌中过度活跃，但关键问题是结肠肿瘤是否劫持了营养感应通路来启动主调节器？“在结肠癌中，当你减少肿瘤中可用的营养物质时，细胞就不知道该怎么做。没有营养物质可以生长，它们就会经历一种危机，导致大量细胞死亡。”研究人员Yatrik说道。
研究人员在受试的小鼠细胞中发现，低蛋白饮食会阻断启动癌症生长主要调节因子的营养信号通路。调节器mTORC1会控制细胞利用营养信号进行生长和繁殖。mTORC1在具有某些突变的癌症中异常活跃，并且已知会导致癌症对标准治疗产生耐药性。低蛋白饮食中的关键部分是两种关键氨基酸的减少，通过一种叫做 GATOR的复合物改变了营养信号。
图3 绿色染色显示，由于结肠癌小鼠模型中GATOR1的破坏，mTORC1显着增加（图源：[1]）
GATOR1和GATOR2协同工作用以保持mTORC1正常运行。当细胞有充足的营养时，GATOR2会激活mTORC1。当营养物质不足时，GATOR1会停用 mTORC1，限制某些氨基酸会阻断这种营养信号。之前阻断mTORC的作用主要集中在抑制其致癌信号上。但是这些抑制剂会引起严重的副作用——当患者停止服用时，癌症就会复发。该研究表明，通过低蛋白饮食限制氨基酸来阻断营养途径提供了另一种关闭mTORC的方法。
图4 图形概要（图源：[1]）
该研究第一作者Sumeet Solanki表示“我们知道营养素在mTORC调节中很重要，但我们不知道它们如何直接向mTORC发出信号。研究发现营养信号通路对于调节mTORC与致癌信号通路一样重要。”
研究人员证实了他们在小鼠身体细胞的发现，限制氨基酸可以阻止癌症的生长并导致细胞死亡增加。研究人员通过结肠癌患者的组织活检，证实了mTORC的高标记物与化疗抵抗力更强和预后更差相关。Solanki说，这可以提供一个机会来指导治疗带有mTORC这种标记的患者。
低蛋白饮食不是独立的治疗方法，低蛋白饮食必须与化疗等其他方法相结合。低蛋白饮食的风险在于，癌症患者通常会出现肌肉无力和体重减轻，限制蛋白质摄入可能会加剧这种情况。“让癌症患者长期接受缺乏蛋白质的饮食并不理想。但如果你能找到关键窗口，比如在化疗或放疗开始时让患者可以在一两周内进行低蛋白饮食，我们有可能提高这些治疗的疗效，”Shah说。
研究下一步将完善这个治疗窗口的概念以限制氨基酸。研究人员还将寻求了解这些途径如何对治疗产生耐药性，以及抑制剂是否可以阻断GATOR复合物。
参考资料：
[1]Solanki S, Sanchez K, Ponnusamy V, et al. Dysregulated amino acid sensing drives colorectal cancer growth and metabolic reprogramming leading to chemoresistance. Gastroenterology. 2022 Nov 15:S0016-5085(22)01273-2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.11.014. Epub ahead of print. PMID: 36410445.
[2]https://medicalxpress.com/news/2022-11-dietary-starves-cancer-cells-treatment.html
