张宇博士受邀在同写意论坛15周年活动分论坛三“细胞免疫治疗：药物干预新纪元”担任会议主席。
张宇博士
01 升级是我的人生信仰
张宇是北京航空航天大学生物医学工程的第二届本科生。填报志愿时，他并不太了解这个专业，只知道21世纪是生命科学的时代，比较叛逆想逃脱父母的管教，填的志愿都是北京的高校，进入有点“误打误撞”。
“但后来自己回想总结起来，其实这里面有升级的两个核心要素。”他表示。首先，在哪升级很重要：要去就去“心脏”，北京就是最好的地方；其次，在哪个领域升级很重要：要学就学“未来最前沿的领域”。
“人类历史就是一部升级史，且升级的速度越来越快，在任何时代掌握最先进生产力的人、企业、组织、国家就称霸世界，选对行是不被淘汰的关键因素。”
进入北航一开始，张宇就遇到了挑战。
当时学院刚刚成立，生物医学工程是交叉学科，其中所研究方向空间生命科学又是国内第一个开这门学科的，没有成熟的课程体系。
“我们当时课表都是随机调的。”他回忆，“上的课五花八门的，包括生物学的如生物化学、细胞生物学、分子生物学等，医学的、工程学的等这个领域可能涉及的学科，甚至一些看起来和生命科学不那么相关的都学了。待到本科毕业，我们同学算了下学时，发现我们专业的学时比其他学院的要多不少。当时觉得课多学的苦，但回想起来，交叉学科的一大好处就是加速升级自己的视野，认知升级才是最大的升级。”
更幸运的是，新学院老师多学生少，张宇他们大二开始就有老师带了。当时带张宇的是他后来研究生导师、中国空间生命科学的开拓者庄逢源院士，张宇跟着他学习空间生命科学。
这是研究宇宙空间特殊环境因素（如失重和辐射等）作用下的生命现象及其规律的前沿学科，庄院士不仅提供了最新的研究平台，同时也给了很多国际交流合作和深造的机会。
“很多时候遇到对的人才能升级，一路上正是遇到从庄院士、Tobiasch教授，到后来回国工作后的吴明远总、王勇总和刘诚博士这样的高人贵人，自己才能不断去升级。”他感叹。
02 细胞基因药物是药物的最新“升级”
谈到目前从事的细胞基因药物，特别是CAR-T，张宇认为细胞基因药物有望继小分子药物、大分子药物后成为下一代药物干预的核心。
因为不同时期人类面临的主要疾病的不同，我们慢慢从解决以前的感染为主的疾病，向一些复杂病因的慢性疾病如癌症、心脑血管疾病和神经退行性疾病进行转化。解决这些疾病可能传统的药物干预手段有时候就捉襟见肘了，需要一个全新的“药物”。
“我个人认为细胞基因药物如CAR-T是把抗体工程、细胞工程、基因工程和发酵工程等多个前沿生物技术融合到细胞这个平台上‘升级’而来。另一方面现在大部分的CAR-T都是自体的，这意味着每个患者的每次制备就是一个批次。
在整个药物发展史上，从没有遇到这么复杂的药物，无论是在技术本身还是在制备和质控工艺上。也正是因为细胞作为人类最基本的结构和功能单位，可以成为一个‘通量’足够高的载体，允许通过这些手段装载和整合多种‘武器’，最后可以去治疗这些复杂疾病。”
03 中美细胞基因治疗企业不同的“升级”之道
细胞免疫治疗是一个新领域，中美两国的这个领域的企业是从不同的方向转型升级的。
“国内做CAR-T企业很多以前是做干细胞或者其免疫细胞细胞领域转过来做的，而美国的则更多是从抗体起源，两者各有特色和优势。”张宇介绍。“CAR-T药物最核心的还是抗原抗体，从这个领域起源的企业，可能一下子就能抓住核心，很容易开发出不同靶点的CAR-T，从而丰富产品线而处于领跑位置。像Eureka最早是做抗体的公司，后来非常成功的转到了CAR-T这个赛道”。
张宇表示，我们也应该认识到CAR-T治疗肿瘤最终还是看T细胞和肿瘤细胞之间的反应。
以前大家把细胞平台想的过于简单，直接把抗体如Herceptin通过CAR装到T细胞就拿来治疗乳腺癌，结果病人发生很严重的副作用而死亡。
这充分说明CAR-T不是“抗体+细胞”1+1那么简单，对T细胞的研究非常关键！
“因此，对细胞有着更深刻理解的、从细胞领域起源的企业，当它把细胞平台做好之后，同样在未来也会有很好的发展，特别是在更难治的实体肿瘤。”
他认为，两种不同起源的企业，都有各自的优势，如何根据自身的特点走好自己的“升级”之道是企业未来能否成功的关键。
04 中国细胞基因产业如何“升级”
张宇认为中国的细胞基因产业如果能充分发挥我们的“后发”等优势，通过不断升级逐步从跟跑到并跑甚至领跑。
首先，企业必须重视和推动去做真正的“创新”，解决目前严重的同质化问题。
张宇表示，这并不仅是企业“一窝蜂”的问题，投资环境和政策环境的优化也是需要的。“现在CD19或者BCMA CAR-T就像PD-1，一下子出现十几个，几乎所有的CAR-T公司都有这些产品，雷同性很高，但是需要考虑未来即便产品上市企业的利润在哪里？”
他指出，CAR-T同质化面临的后果可能更严重。因为CD19、BCMA等CAR-T的适应症是复发难治性的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，病人人群相对较少，市场比PD-1要小的多，所能承载的产品数量也少。
想“弯道超车”必须鼓励研发的差异化和前瞻化，研究重点从血液肿瘤向实体肿瘤转移。
“实体肿瘤，特别是几个大的病种，如肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌等，才是真正拥有空间的。肝癌、胃癌等消化道肿瘤又是我国高发的，我们中国的CAR-T企业可以聚焦到这些实体肿瘤，选择一个合适的适应症集中力量进行攻克，这类肿瘤的患者很多也没有特别好的治疗药物，一但成功其商业和社会价值将是巨大的。”
其次，要注重合作共赢，让专业的人办专业的事。
“想做CAR-T的实体肿瘤研究，需要一个很强的生物学、制备和临床医学团队支持来开发这样的产品。公司内部要打造和培养这样系统性的专业的年轻团队，让相关专业的人能够沉下心来研究专业的事，同时整个产业界也应该逐步根据上中下游进行分工。
我们目前的CAR-T企业大多还是大包大揽，就像制造一辆汽车，发动机、挡风玻璃、座椅、轮胎等几乎所有的部件都自己生产，这不是一个成熟产业的模式，未来专业CRO、CMO和CDMO们会出现和成熟，分工明确，成体系化，推动整个行业持续发展。”他指出。
第三，要提早专利和商业化布局，规避风险。
所有的创新都离不开专利，而在CAR-T领域，专业授权、诉讼、纠纷用张宇的话来说，属于“还没开始”的阶段。目前这个领域仅在CD19 CAR-T因为有商业化产品了，在美国打过一轮专利战。欣喜的是我国企业越来越重视这一块，报的专利越来越多，国家专利局也主动学习逐步地给授权专利了。
最后，制度创新是中国CAR-T产业发展的优势之一。
CAR-T这个领域，是中国目前在生物医药行业中，可能最接近国际最先进水平。而在CAR-T的竞争上，中国有一个优势，那就是双轨制——卫健委和药监局联合监管。
在中国，CAR-T有了临床前安全性实验的基础后，可以先做一个由研究者发起的临床研究，在单个中心小部分病人上验证安全性与初步疗效。如果安全性和疗效好的，然后再按新药进行注册申报和上市。安全性或疗效不好的可以及时放弃。
“美国的同行和我们做小分子和大分子药物的朋友都非常羡慕我们这一点，双轨制确实缩短了转化的周期和降低了风险”。张宇表示。
这点颐昂生物就是一个例子，从2017年3月公司注册成立不到半年就完成了靶向甲胎蛋白CAR-T（first-in-clas）的首例临床研究患者的回输（first-in-human）。
05 干细胞可能是细胞基因药物未来“升级”的主要方向之一
虽然现在CAR-T很火，但张宇认为干细胞和再生医学将是未来细胞基因药物的升级主要方向之一。
“这是因为当癌症等恶性疾病通过现有治疗成为一种慢性疾病后，如果未来人类想进一步提高平均寿命，那么就必须用干细胞和再生医学进行系统性的修复。”
CAR-T从治疗的本质来说也是“再生医学”治疗方式的一种，患者的T细胞不能够正常清除肿瘤，因而通过基因和细胞技术将患者或者供者的T细胞修饰好，将一个能够正常清除肿瘤的“T细胞系统”植入进去实现正常免疫系统的“再生”。
此外，干细胞特别是胚胎干细胞和iPS细胞还能够解决不同细胞来源的问题，无论是患者自体细胞和异体细胞都能够实现稳定供应。
谈到干细胞，张宇在德国攻读的博士学位就是干细胞药学，导师Tobiasch教授是德国间充质干细胞领域的大师。
“我非常感谢导师把我引到了干细胞和再生医学这一前沿领域，并参与了多个欧盟和德国重大干细胞研究项目，其中有个项目和CAR-T一样是将基因导入到干细胞里，增加干细胞在骨和心肌组织再生中的作用。体外研究都做完了，最后因为德国法律、教会和伦理对使用病人修饰后的干细胞管理非常严，到目前还没有进行人体临床试验。”
张宇表示“后来欧盟政策也逐步开放，在2016年EMA就已经率先批准GSK的干细胞基因治疗产品Strimvelis上市治疗ADA-SCID，后面Bluebird等多个企业的经基因修饰的干细胞产品也有望上市，未来随着对干细胞了解的加深和相关修饰技术的改进，“升级”后的基因修饰干细胞产品将为心脑血管疾病、神经退行性疾病和慢性癌症等目前无法治愈的疾病患者提供新的希望”。
展望未来，张宇认为人类文明史发展了几千年，直到六十年前了解基因的结构，二十年前通过NGS解析了基因的序列，十年前开始熟练的编辑和修改自己的基因，到现在相关产品成功上市和合成生物学的兴起，生命科技更新迭代越来越快，越来越多的修饰的细胞技术和产品会逐渐走到临床和上市。
在这个领域要想不落伍，必须“深度思考”技术、产品、商业模式和商业的未来生态，逼迫自己的思想和认知不断升级，不被OUT。
张宇博士
先后在北京航空航天大学获得生物医学工程学士、硕士学位，在德国海因里希海涅杜塞尔多夫大学获得干细胞与再生医学专业博士。
现任颐昂生物科技（上海）有限公司联合创始人、总裁兼首席执行官。曾任中源协和细胞基因工程股份有限公司总裁助理、高级战略规划专家；中源协和（美国）生物技术转化中心研发副总监。
