吴玉章教授（图片来源：中国科学报）
这一研究于8月2日，发表在《自然》（Nature）杂志上。第三军医大学免疫学研究所吴玉章教授（Yuzhang Wu）、叶丽林（Lilin Ye）教授以及清华大学医学院祁海（Hai Qi）教授是这一研究的共同通讯作者。
研究背景
先前的研究发现，在急性病毒感染中，特异性CD8＋T细胞能够通过分泌抗病毒细胞因子有效清除病毒。然而，在慢性病毒感染期间，病毒特异性CD8＋T细胞却会进入功能“耗竭”的状态，表现较差的效应器功能，丧失记忆潜能。
实际上，这种功能“耗竭”CD8+ T细胞依然能够在慢性感染过程中控制病毒复制，使病毒维持在相对较低的水平，没有在短时间内爆发。目前，这背后的机制还知之甚少。
研究成果
发现重要CD8+ T细胞亚群
在这项研究中，科学家们发现，在淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（lymphocytic choriomeningitis virus , LCMV）慢性感染的小鼠中，表达趋化因子受体CXCR5的eCD8+ T细胞亚群对控制病毒复制起到关键的作用。 这些CXCR5+CD8+ T细胞会优先定位于B细胞滤泡（B-cell follicles）中。
两类细胞表型和功能差异
研究人员比较了CXCR5+ 和CXCR5- CD8+ T细胞的表型和功能。引人注目的是，与CXCR5-亚群相比，CXCR5+CD8+ T细胞表达了更低水平的抑制性受体分子PD-1和 Tim-3，以及更高水平的刺激性分子KLRG1。
为了阐明两种细胞亚群在功能、状态等方面的差异，研究人员进行了RNA测序。结果发现，CXCR5+亚群与CXCR5-亚群的基因表达模式差异非常大。具体来说，CXCR5+亚群中基因编码的TNF家族蛋白及其受体，和某些趋化因子受体更加丰富。这表明了两个细胞亚群的不同细胞状态。
此外，研究还发现，当利用T细胞过继转移治疗慢性感染小鼠时，CXCR5+CD8+ T细胞亚群比CXCR5−亚群表现出更好的治疗潜力。此外，联合抗PD-L1疗法还对降低病毒载量产生了协同效应。
Diagrammatic summary of the fate of CXCR5+ CD8+ T cells during chronic viral infection.（图片来源：Nature）
科学家们还发现，Id2/E2A轴是产生CXCR5+CD8+ T细胞亚群的重要调控因子。研究鉴定出了19种可能与两种细胞亚群基因表达差异相关的转录-结合基序（transcription-binding motifs）。值得注意的是，V$E47_02（一种与转录因子E2A亚型E47相关的结合基序）在CXCR5+亚群中显著富集。
据了解，E2A是转录因子bHLH家族中的一员，根据bHLH结构域的不同，E2A蛋白具有两种形式：E12和E47。与这一结果相一致的是，与CXCR5-亚群相比，CXCR5+细胞亚群表达了更低水平的Id2，它的作用是对抗E2A的转录活性。
研究结论
这一研究证实，在慢性病毒感染期间，Id2/E2A轴驱动病毒特异性CD8 T细胞分化为不同的CXCR5+和CXCR5-亚群。CXCR5-CD8+ T细胞位于T细胞区（T cell zone），受严重原位抑制性微环境的影响，表现出严重的耗竭（exhaustion）。
相比之下，CXCR5+CD8+ T细胞会迁移到B细胞滤泡中。这一区域的抑制性微环境较弱，有效防止了这类细胞效应器功能的快速损失。
不过，随着Id2表达的增加，CXCR5+ CD8+ T细胞最终也会变成CXCR5- CD8+ T细胞。研究证实，这一新转换而成的CXCR5- CD8+ T具有更好的细胞毒性；离开B细胞滤泡后，它们能够更有效的清除病毒感染细胞。
研究还表明，HIV特异性CXCR5+CD8+ T过继转移或者靶向E2A/Id2轴有望更有效地清除HIV感染。此外，考虑到慢性病毒感染和癌症之间很大程度上共享了T细胞耗竭机制，这项研究可能为癌症免疫疗法带来新的曙光。
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