盐酸帕洛诺司琼注射液,是一种长效5-HT3受体拮抗剂,在国内由齐鲁制药有限公司首先研发上市,商品名欧赛,临床上主要用于治疗中度、重度致吐化疗引起的急性期和延迟期的恶心、呕吐。欧赛是国内具有一周内重复给药适应证的帕洛诺司琼注射液,该药最早由瑞士研发并在美国上市,目前已被美国批准用于治疗中度、重度致吐化疗引起的恶心、呕吐以及手术后引起的恶心、呕吐。已成为临床应用最具有潜力的止吐药物之一。
化疗引起的恶心呕吐(CINV)是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应,也是很多肿瘤患者恐惧化疗的重要原因之一。严重的恶心呕吐不仅能在短期内导致患者营养缺乏、脱水和电解质失衡,而且还会降低患者对治疗的依从性,使患者拒绝进一步化疗。因此,及时、有效地预防化疗所致的恶心、呕吐,对改善患者生活质量并保证化疗的顺利进行有重要意义。
盐酸帕洛诺司琼注射液（图）
5-HT3受体结合力强
CINV的机制非常复杂,到目前为止还不完全清楚。有研究者认为在催吐化学感受区、呕吐中枢和胃肠道等有许多神经递质受体,化疗药物及其代谢产物激活这些受体,向呕吐中枢传导兴奋,从而引起呕吐。根据呕吐的机制美国国立综合癌症网络(NCCN)治疗指南选择5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂等止吐药物,制定相应的止吐方案。NK-1受体拮抗剂在国内尚未上市,5-HT3受体拮抗剂成为国内治疗CINV的主要药物。帕洛诺司琼,作为新一代的5-HT3受体拮抗剂2003年7月经美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于防治中重度CINV。2008年,齐鲁制药有限公司研制的盐酸帕洛诺司琼注射液(欧赛)经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准在国内首家上市。
盐酸帕洛诺司琼是第二代5-HT3受体拮抗剂,其化学结构与第一代5-HT3受体拮抗剂不同,由一个融合的三环结构与喹核碱相连。这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。
帕洛诺司琼与5-HT3受体的结合力是第一代5-HT3受体拮抗剂的30~100 倍,半衰期也较现有5-HT3受体拮抗剂明显延长,约为40个小时。帕洛诺司琼的高度亲和力、特殊结构以及较长的半衰期,决定了帕洛诺司琼比第一代5-HT3 受体拮抗剂有更好的疗效。
2000年~2001年,帕洛诺司琼在欧洲和北美开展了三项Ⅲ期临床试验,共入选1829名患者,以昂丹司琼和多拉司琼为对照,证实了帕洛诺司琼 0.25mg 防治中重度CINV的疗效和安全性,并最终以此三项临床试验为依据在美国上市。此后,在美国和奥地利共开展了6项临床试验,探索了帕洛诺司琼联合地塞米松防治中重度CINV的疗效和安全性。结果表明帕洛诺司琼联合地塞米松效果更佳。目前,临床上多日化疗方案较为常见,一项非对照临床试验探索了帕洛诺司琼对于多日化疗患者的用药方案,提出了帕洛诺司琼隔日给药的止吐方案。
对急性和迟发性呕吐均有效
大型Ⅲ期临床研究结果均表明,帕洛诺司琼不仅对急性CINV疗效确切,而且帕洛诺司琼还可有效的防治迟发性CINV。而第一代5-HT3 受体拮抗剂临床试验证明,这些药物仅仅对急性CINV有效,而对化疗引起的迟发性呕吐效果较差。即使重复应用第一代5-HT3受体拮抗剂,对化疗引起的迟发性呕吐效果仍不佳。这充分体现了第二代5-HT3受体拮抗剂帕洛诺司琼治疗迟发性恶心呕吐的优越性。
为了增强帕洛诺司琼对多日化疗导致的恶心呕吐的防治作用,美国开展了一项多次给予帕洛诺司琼的Ⅱ期试验。试验表明一周内重复使用帕洛诺司琼可以提高恶心、呕吐的控制率,同时不增加患者的不良反应发生率。
Ⅲ期临床试验亚组分析表明,帕洛诺司琼在65岁以上的老年患者与年轻患者(18~64岁)的群体药代动力学分析及临床安全性和有效性资料显示,两者之间无差异。群体药代动力学分析显示帕洛诺司琼是通过肝脏和肾脏双重途径进行排泄,肝肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数。试验表明帕洛诺司琼不必根据年龄和肝肾功能损伤进行剂量调整。
齐鲁制药有限公司于2005年11月~2006年5月率先完成了国内帕洛诺司琼的验证性临床试验。试验采用多中心、随机、双盲双模拟、自身交叉的研究方法,证实了帕洛诺司琼在中国人群患者的疗效与国外报道临床试验结果一致。从而促使了齐鲁制药研究的帕洛诺司琼(欧赛)在国内首家上市。
欧赛作为一个经过SFDA、FDA、欧盟批准的全程止吐药物,可使整体恶心呕吐风险较第一代短效剂降低25%(HR=0.75),作为国内批准的可以在一周之内重复给药的帕洛诺司琼——欧赛,通过隔日给药联合5~10mg地塞米松可以获得迄今为止最强最好的止吐效果。
综上所述,帕洛诺司琼(欧赛)作为一种长效、强效、微量、低毒的止吐剂,是一种安全、有效的化疗止吐药物,在临床上的应用非常普遍,具有非常好的市场前景。
