导读：王振义和陈竺团队因创造性地使用全反式维甲酸+砒霜治疗白血病，在国际上屡获医学大奖，但是在国内，这种药物竟然是“三无”身份……
师徒两代，三位院士。左起分别为：陈竺、王振义、陈赛娟。
3月8日的科技日报一版，两篇文章聚焦了同一名科学家：中国工程院院士王振义。
3月6日，纽约，他和中科院院士陈竺及其团队，因创造性地使用全反式维甲酸和砒霜治疗白血病的标准疗法，摘得第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。
万里之外的北京，3月7日，人大会分组审议中，他的学生、上海血液学研究所所长陈赛娟代表为老师与此相关的全反式维甲酸陷入“三无”身份的尴尬境地疾呼，希望加强产学研合作。
王振义对急性早幼粒细胞白血病的研究起始于上世纪80年代。1986年，他在国际上率先应用全反式维甲酸诱导分化治疗急性早幼粒细胞白血病，并获得很高的成功率，这项研究获得5项国际肿瘤研究奖，25年后，耄耋之年的他凭此成果摘得2010年度国家最高科学技术奖。
早在上世纪90年代，世界著名药企美国罗氏制药已经敏感地注意到这项研究的商业价值，并派人来到上海，向瑞金医院有关负责人提出开展临床试验，并提供一定临床试验经费。
王振义的学生、瑞金医院临床血液科副主任糜坚青告诉科技日报记者，罗氏制药研发的药物工艺与当时王振义委托的上海第六制药厂的不同，但基本成分一样。王振义3月10日在接受记者电话采访时表示，如果他们当时在国内外及时申请了专利，罗氏制药专利申请、使用都将会是另一种情况。
1994年，王振义摘得一项国际大奖时，外国记者问他，为什么没有申请发明专利？他道出了一个主要原因：80年代我国专利制度才起步，自己没想到去申请专利。
记者的提问其实是有所指的。
做完临床试验后，罗氏制药将此药推向了市场。
“在国外，该药的价格是我国的好几百倍。”糜坚青给记者算了一笔账，最近瑞金医院将每瓶药价由15元调整为11.3元，合计下来，每粒药不到四毛钱，一个疗程不到百元，与其他药合用医治的总疗程中维甲酸最多只需500元左右。更重要的是，罗氏制药已经在很多国家申请了国际专利，这意味着我国已失去了国际产业化的机会。
“从没有想到要靠卖药赚钱。那时候想法非常简单，拿国家工资，生活够用就行。”王振义说，由于所接受的学校、家庭教育，自己终身考虑的是如何治好更多的病人，当时最关心的是罗氏制药递交的试验效果报告，是否与预期一样。
虽然价廉物美，但要买到瑞金医院生产的药，必须到该院就诊并拿到医生开的处方，因为其属于医院内部制剂。
所谓内部制剂，就是医院自己或按规定委托药厂制造的，只能给本院求诊的病人使用，不能在市场上销售的药物。为了尽量减轻患者负担，内部制剂只考虑原材料最基本的成本价，而没有将人工成本、运输费用、质控费用、科研投入等计算在内，因此这类药价格非常低廉。
但这种低廉的药却时常遭遇尴尬。
“严格意义上说，我们是‘三无’产品。”陈赛娟说，曾经有个别患者，因为未达到预期治愈效果，在医院大吵大闹，并威胁说要到法院上诉。这也让医院对用药范围进行了严格限制。
“一次只能买3盒。”糜坚青说。
但在具体执行中就遇到了问题。王振义发现，由于必须凭处方买药，有患者托熟人，用七八个人名开药。因为价格便宜、疗效好，甚至有别的医院来瑞金医院买药。
从2010年起，该药被纳入全国新型农村合作医疗的基本用药目录。为了让更多的患者能够在全国范围内买到此药，将该药由院内制剂变成“国”字号，显得尤为迫切。
“要实现这一步，关键是谁愿意接手生产这种价廉物美的药？”陈赛娟告诉记者，获得新药证书可能还需要几百到上千万，谁来出这笔钱？
在陈赛娟等血液科医生的大力呼吁下，瑞金医院领导开始四处奔波，寻求企业合作。
分组讨论上，陈赛娟“诉苦”说，药物售价便宜、白血病发病率低，加上研发和临床试验成本高，企业都没有兴趣。
糜坚青做了进一步解释，该药只能治疗某一种白血病（急性早幼粒细胞白血病），这意味着全国每年新发病人大约只有一到两万。更重要的是，与心血管病人需要长期服药不同，治愈此类白血病患者需两年，其中服用维甲酸一般只需6个月。结果是治愈率越高，病人就会越来越少。
一年多前，上海一家药企终于接手批量生产此药。但如今又遇到了让人费解的新问题：药效的稳定性不够。
此前国内曾经有重庆、山东等地的企业生产过该药，但都因质量问题而放弃。陈赛娟推测，可能因为生产工艺还“需要改进”。
“我一直在想，为什么这么好的药就是不能快速走向市场，让全国的患者都能及时方便地使用。”糜坚青不无遗憾。
治疗白血病的“上海方案”
白血病俗称“血癌”，其中急性早幼粒细胞白血病最凶险、病程发展最迅速，致死率很高。但是，中国工程院院士王振义、中国科学院院士陈竺开发出被称为“上海方案”的全反式维甲酸和三氧化二砷联合疗法，使千千万万白血病患者因此得以存活。
目前，“上海方案”已在世界上广为应用，圣捷尔吉奖标志着王振义和陈竺的开创性成就获得认可。
“开发这种疗法有科学好奇心的因素，某种程度上也是逼出来的。”陈竺领奖前在纽约告诉记者。逼迫他们探索的力量，就是治疗早幼粒细胞白血病的挑战性，以及作为医生的使命感。
在“上海方案”大规模应用前，国际上治疗急性早幼粒细胞白血病的主流方法是化疗。不过化疗死亡率较高，效果不够理想。
王振义说，急性早幼粒细胞白血病患者化疗后5年存活率只有10％到15％，病人死亡的较多，所有医生都感到有些害怕。医生的使命感让他急在心头，病人的痛苦促使他和团队迫切希望找出化疗之外的其他疗法。
王振义最初研究用维生素A的氧化物——全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病，其作用是促使肿瘤细胞“改邪归正”。没想到治疗效果要好得多，完全缓解率能达到90％甚至更好，可谓“歪打正着”。
陈竺1978年成为王振义的硕士研究生，参与了维甲酸之前的一些诱导环节的化合物筛选，在法国留学5年后于1989年回到王振义团队，当时主要研究维甲酸的诱导分化及治疗白血病的分子机理。
他们随后发现，只用全反式维甲酸治疗，绝大多数患者几个月后就会复发，所以又开始寻找其他可能有效的药。1993年，他们认识了正在用砒霜治疗白血病的哈尔滨医科大学张亭栋教授等学者。张亭栋知道王振义研究早幼粒细胞白血病时找到了维甲酸作用的靶点，希望一起合作验证砒霜的临床效果，寻找可能的治病机理。
王振义等人一开始将信将疑，首先做体外细胞培养的实验，看三氧化二砷对早幼粒细胞白血病细胞有什么作用。结果“很有意思”，三氧化二砷对早幼粒细胞白血病有选择性作用，能诱导细胞一定程度的分化，这种分化程度跟维甲酸诱导的分化不太一样，三氧化二砷剂量比较大或作用时间比较长的时候，能引起细胞凋亡。
王振义团队发现，砒霜作用的靶点和维甲酸一样，后来就开始做一些临床试验，主要用于治疗维甲酸治疗和化疗治疗后复发的患者，因为这部分患者对维甲酸和化疗都产生耐药性，用砒霜治疗却有80％缓解。
随着研究的深入他们发现，不一定非要患者复发后再用三氧化二砷治疗，而是可以用联合疗法。最终，效果非常好的“上海方案”出炉，使患者完全缓解率可以达到90％，5年存活率也可以达到90％。
由于维甲酸和砒霜都有毒性，这项研究的进展伴随着争议和怀疑，但最终治疗成果说明了一切。“采用联合疗法后，我们医生更有把握缓解病人病情，保住他们的生命。”王振义说。
两位获奖者还指出，这项研究也得益于两个因素：中外学术交流和对中医宝库的发掘。
陈竺说，法、美等国的同行提供了不少帮助。外国同行了解他们的一些初始工作后也很快进行相关研究，维甲酸效果最早验证就由法国学者完成。当然，国外学者也从中国科学家那里学到很多，美国研究人员就是从他们那里知道常温下溶解砒霜的方法。
王振义说，他们的研究跟中医有很大关联，中医中好的东西很多，正在不断发掘出来，比如青蒿素。现在需要不断发掘民间验方的有效成分，用现代科学法研究其机制，说清楚道理，使其更加规范化。
陈竺认为，中医更注重整体的平衡，几千年临床实践中积累了很多朴素的辩证思想，积累了很多有用的药物和治疗技术，例如砷剂在中医中有两千多年的历史，《黄帝内经》和《本草纲目》中都有记录。
