抗体是我们免疫系统的重要组成部分。它们具有精准靶向性，在我们体内持续进化以帮助避开疾病。抗体药物的使用始于20世纪70年代诺贝尔奖级别的突破，由此形成了大量抗体生产的科学基础。到20世纪80年代中期，FDA已批准了首个治疗性抗体，而1990年代后期，科学家和医生们已开发了用于癌症治疗的首个抗体，引领着肿瘤学“靶向药物”时代。
目前，全世界已有十几种单克隆抗体药物获批用于癌症治疗。
癌症的产生涉及多方面机制，单一位点的刺激或抑制不可能达到彻底杀伤肿瘤的效果。为克服单克隆抗体的这个局限性，科学家利用双靶向结合特性工程改造抗体，开发出双特异抗体（Bispecific antibody）。
谈到双特异性抗体，就不能不提到该领域的传奇领袖---保罗•卡特（Paul Carter）:
保罗•卡特，1986年以博士后研究员身份就职于基因泰克（Genentech），2000年离职时为高级科学家和研究所博士后课程的领头人，之后任职西雅图genentic VP。2010年作为高级总监和资深科学家又重新入职基因泰克，领导抗体工程部门。他发表或共同发表了大约100篇科学文章，总共被引用超过12500次，是至少39篇美国授权专利发明人或共同发明人，共同承办了11期关于抗体工程和抗体治疗的国际会议，已进行了超过100次的会议演讲和邀请讲座，包括4次主题演讲。他开发了“knobs-into-holes”（KIH）技术用于创造双特异性人IgG和其他双功能分子。该技术被用于多个临床/临床前阶段的双特异性抗体。其中一个进入临床I期的双特异性抗体--Roche公司的CEA-TCB(RO6958688; RG7802)，即为本文标题所说在实体瘤（结直肠癌）治疗方面取得重大突破的双抗体。
CEA-TCB结构示意图
（图片来源：ClinCancer Res; 22(13)July 1, 2016）
CEA-TCB（TCB，T-cell bispecific antibody）结构如上图所示，具有双靶向CEA（癌胚抗原）和CD3（T细胞表面抗原）的能力，采用了KIH技术保证两条具有Fc的多肽形成异二聚体，又采用了Crossmab技术避免了轻重链错配。该双抗体具有3价的结合能力，2个CEA结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量约为200kDa，左右非对称且相差50kDa。
在2017年6月的ASCO会议上，口头报告了该抗体在临床I期的数据，见表1和2：
表1：CEA-TCB针对晚期结直肠癌疗效数据
| 研究1^ (CEA TCB 单药) | 研究2** (CEA-TCB + Tecentriq) | ||
| 60mg-600mg(n=31) MSS：90%(n=28) | 5mg-160mg(n=25) MSS：92%(n=23( | 80mg/160mg(n=11) MSS：100%(n=11) | |
| 部分缓解（PR） | 2 (6%) | 3(12%) | 2(18%) |
| 疾病稳定（SD） | 12(39%) | 10(40%) | 7(64%) |
| 疾病控制（DCR） | 14(45%) | 13(52%) | 9(82%) |
| 疾病进展（PD） | 16(52%) | 12(48%) | 2(18%) |
| 未评估 | 1(3%) | - | - |
注：绝大多数为MS 3L + MSS*（RECIST 数据）
*: 研究者报告数据
^: ASCO口头演讲仅报告了用药量≥60mg的患者疗效数据（31例）
**: 额外的10例患者因参加研究时间不足8周未接受第一次肿瘤评估而未纳入疗效表格 ；
表2：CEA-TCB I期临床试验安全性数据
| 所有患者和肿瘤类型（特定不良事件（AE）患者比例） | 研究1（单药治疗） | 研究2（联合Tecentriq）† | ||
| 全部 （n=80） | ≥40 mg* （n=59） | 全部 （n=45） | ≥40mg*（n=33） | |
| 最常见相关不良事件 | ||||
| 任何 | 95 % | 100 % | 91% | 94 % |
| 发热 | 58 % | 56 % | 71 % | 70 % |
| 输液相关反应 | 55 % | 64 % | 40 % | 49% |
| 腹泻 | 40 % | 46 % | 56 % | 61% |
| 最常见≥3级相关不良事件 | ||||
| 任何 | 28% | 37% | 31% | 39% |
| 输液相关反应 | 18% | 24% | 11% | 12% |
| 腹泻 | 5% | 7% | 13% | 18% |
| 剂量限制性毒性（DLTs）** | 5例患者经历了DLTs; • 3级呼吸困难（40mg）• 3级缺氧（60mg）• 3级腹泻（300mg）• 4级结肠炎（600mg）• 5级呼吸衰竭（600mg） | 2例患者经历DLTs; • 1例肝转移患者一过性3级ALT升高（160mg）• 3级皮疹（160mg） | ||
注：*相关安全性记录，因研究1中第一例DLT发生于40mg组（研究2为160mg）
**发生4-5级的高剂量600mg用于第一次和第二次给药，已超过最大耐受剂量（MTD，定义为400mg）。根据研究者的评估，研究1中的DLT事件可能与肿瘤溶解炎症相关
†无证据显示联合治疗会发生新的毒性
根据两个试验中所有记录的不良事件，绝大多数观察到的不良事件为1-2级，单药治疗中7.9%的不良事件和联合治疗中8.1%的不良事件为3级或以上
CEA-TCB治疗结直肠癌I期临床试验的有效性与安全性数据可以看出其具备以下几个特点：临床数据的启示：
1. 利用CD3的T细胞招募疗法对于结直肠癌有较好疗效，特别是对于MSI-L/MSS这些针对免疫治疗不够敏感的患者依然有效；
2. 与PD-L1单抗联用可显著提高疗效；
3. 安全性可接受，联合抗PD-L1单抗未增加毒性；
CEA TCB的结构与国内武汉友芝友生物制药有限公司的YBODY 很相似，两者均是肿瘤靶向及CD3结合的免疫治疗机制，且均采用了非对称结构。
YBODY结构示意图
YBODY为友芝友具有自主知识产权的双特异抗体（申请发明专利37项，已授权7项，其中3项美国授权，覆盖多达35种肿瘤靶点），其结构如上图所示，具有双靶向肿瘤抗原和CD3的能力，采用了KIH和Salt-bridge技术保证两条有Fc的多肽更高效的形成异二聚体，同时CD3结合区域采用单链可变区（ScFv）结构避免了轻重链错配。该双抗体具有2价的结合能力，1个肿瘤结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量为125kDa，左右非对称且相差25kDa。目前正在临床申报阶段，预计今年10月份进入临床I期。
由结构可知，YBODY与CEA-TCB有诸多类似的方面，见表3：
表3：CEA-TCB与YBODY的比较
| 对比项 | CEA-TCB（Roche） | YBODY（YZY） |
| 分子量 | ~200kDa | ~125kDa |
| 结构 | 非对称（左右相差50kDa） | 非对称（左右相差25KDa） |
| ADCC 和 CDC | 无（P329G/L234A/L235A） | 有 |
| Fc改造（heterodimer） | Knobs-into-holes（KIH） | KIH & Salt-bridge |
| Valent number | 3 | 2 |
| 轻链错配解决方案 | crossmab | ScFv |
| 表达情况 | Anti-CEA-LC、anti-CEA-HC、anti-CEA-CD3-fusionchain、anti-CD3-crosschain,4个基因，组装较复杂，表达量可能不高 | Anti-tumor-HC、anti-tumor-LC、anti-CD3ScFv-Fc，3个基因，组装相对简单，表达量1-3g/L |
| 错配杂质数量及纯化难度 | 50kDa、150kDa×3、250kDa，5种dimer，纯化难度高 | 150kDa、100kDa，两种dimer，等电点差异大，纯化难度中等 |
| Tumor affinity(cell binding) | （靶向MKN45 cell，胃癌）EC50=10nM ≈母抗体hPR1A3（0.5~66nM） | 为母抗体的2/3 |
| CD3ε affinity（Biacore） | 100nM | 30~60nM |
| CD3 Ab cross-reactivity | Cynomolgus monkey | NA |
| 临床进展 | I期：single agent (NCT02324257)； combination withTecentriq(NCT02650713) | NA |
友芝友生物制药的YBODY平台下还有很多结构类似，针对不同靶点的双特异抗体在研发过程中，两个双特异抗体已进入国内临床申报阶段。在此也由衷地期望，这些中国制造的双抗体能够为全人类的健康贡献出自己的力量。
附：武汉友芝友生物制药有限公司研发管线
参考文献：
1． Roche presents the first Phase I efficacy andsafety data on CEA-TCB (CEA CD3 TCB), a novel T-cell bispecific antibodytargeting solid tumours， https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2017-05-18.html.
2．A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEATCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016.
