它的上市，成为了当时FDA审批时间最短的药物；它的上市，三年内销售额成功突破10亿美元；它的上市，揭开了小分子酪氨酸激酶抑制剂抵抗肿瘤的序幕；它的上市引领了一批又一批优秀抗肿瘤药物的发展。没错，它就是诺华制药公司于2001年推出的重磅抗肿瘤药物~伊马替尼！伊马替尼作为“替尼”类药物的火车头，自上市至今，凭借其显著的疗效，赢得了医生及市场的认可，多年来，全球销售额一直处于上升状态。下面，我们来共同了解下这枚抗癌里程碑式的重磅炸弹~伊马替尼！
1、药品信息简介
药品：甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate)
商品名：格列卫(Gleevec)
研发公司：诺华
上市时间：2001年5月(FDA)
作用机制：酪氨酸激酶抑制剂
化学结构：
（结构中有好多“N”...）
2、甲磺酸伊马替尼的作用机制
甲磺酸伊马替尼的作用靶标主要有3种：各种ABL受体、C-Kit受体以及血小板衍化生长因子(PDGF)受体。作为腺苷三磷酸激酶(ATP)竞争性抑制剂，甲磺酸伊马替尼可与ATP或底物进行结合位点(此位点位于激酶催化中心)的竞争，特异性抑制造成慢粒的Ph+细胞减少其生成具有强酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，并阻止酪氨酸激酶磷酸化，但却不影响正常细胞的传导途径；同时也能够抑制与胃肠道基质肿瘤(GIST)有关的C-元件受体，所以甲磺酸伊马替尼可以抑制所有类型的ABL致癌基因，这是其临床使用安全、高效的药理学基础。
3、适应症批准情况
2001年5月，美国FDA仅用2个半月的时间就加速批准了伊马替尼用于治疗晚期费城染色体阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)；2002年2月，FDA通过加速批准途径批准伊马替尼治疗晚期或转移胃肠道间质细胞肿瘤(GIST)，同期也很快被欧盟专利药品评审委员会(CPMP)批准；2003年3月，FDA批准甲磺酸伊马替尼用于CML的一线治疗；2003年5月，FDA批准甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性的儿童CML患者；2006年，美国FDA批准甲磺酸伊马替尼用于治疗Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，且甲磺酸伊马替尼联合化疗遂成为Ph染色体阳性ALL的一线治疗方案；2008年，FDA又通过加速批准途径批准其用于有可能根治性切除但复发危险增加的GIST肿瘤病人；2011年，获得美国和欧盟批准其治疗急性淋巴细胞白血病儿科患者...
4、全球销售额情况
伊马替尼自上市至今，全球销售额整体呈稳步上升状态，2001上市当年，销售额便轻松破亿(约1.5亿美元)，三年后销售额又成功破10亿美元，目前销售额最高的年份当属2014年的47.46亿美元。据汤森路透预测，2015年以后，伊马替尼的销售额将开始逐渐下降。
格列卫全球销售额(数据来源于汤森路透)
5、在中国的专利情况
在我国，诺华公司首次于1993年申请保护包括伊马替尼的通式化合物~一种N-苯基-2-嘧啶胺类衍生物及其药物组合物和制备方法(申请号93103566X，即化合物专利)，而该专利作为伊马替尼的基础专利也于2013年4月2日届满终止；1998年，诺华公司又发掘出有效活性成分伊马替尼的有效晶体，并申请保护N-苯基-2-嘧啶胺衍生物的晶型专利，最终授权的化合物即为伊马替尼甲磺酸加成盐晶型(申请号为98807303X)；2000年和2001年，诺华又分别针对其联合用药治疗白血病以及伊马替尼的新用途申请了专利(申请号分别为008178976和018178952)；2002年，诺华公司与其他申请人共同要求保护伊马替尼和c-Src抑制剂用于治疗白血病的用途(申请号02813696)；2003年，诺华公司要求保护伊马替尼的高药物载荷片剂(申请号03808869)；2004年，针对克服伊马替尼在使用过程中可能产生的耐药性，诺华公司又相继提出了申请(申请号200480016821)；2005年，诺华公司申请对伊马替尼的酸加成盐，如D-酒石酸盐、L-酒石酸盐、琥珀酸盐和丙二酸盐等的保护(申请号200580003217)；2006年，诺华公司对伊马替尼的结构进行改进，要求保护一种用于嗜酸粒细胞增多综合征的嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物(申请号200680012650)，可用于治疗对伊马替尼有耐药性的嗜酸粒细胞增多综合征或对其耐药的CML；2008年，诺华公司要求保护一种甲磺酸伊马替尼的稳定的非晶形形式(申请号200880018651)，该非晶形形式是将其制备成固体分散体、环糊精复合物形式并与赋形剂共研磨获得的，其稳定性好，具有较高的溶出速率和生物利用度；2010~2011年，诺华公司分别要求保护甲磺酸伊马替尼的ε晶形和H晶形。
伊马替尼的专利申请情况
6、国内申报情况
截至目前，国内注册申报近150件左右，申报剂型以片剂和胶囊为主，已批准临床的申请已有数十件，而批生产的申请，除原研公司诺华外，国内企业主要有江苏正大天晴、江苏豪森、石药集团中奇制药和连云港润众制药等。
国内申报情况及百分占比(数据来源于药智网)
7、小结与展望
甲磺酸伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂用于治疗CML的靶向治疗，具有专一性强、副作用小等优点，作为重磅炸弹级别的抗肿瘤药物之一，为指导其他肿瘤的靶向治疗提供了重要思路。不过，甲磺酸伊马替尼上市10多年来，一方面虽改善了患者的生存和预后，但另一方面也出现了部分患者不能耐受或出现耐药等反应，这就导致后续的用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不能耐受患者治疗的达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼以及ponatini的相继获准上市。总的来看，正是有了甲磺酸伊马替尼等TKIs药物的出现，才使得某些致命类型的白血病等恶性肿瘤转变为可治愈、可控制的慢性疾病，当前还有很多酪氨酸激酶抑制剂仍在开发当中，相信将来会为更多的肿瘤患者带来希望。
备注：文章作者为强森，职业从事新药开发
