美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co., 以下简称 BMS）和日本小野药品株式会社（Ono制药公司，以下简称Ono）在 2017年1月20日宣布，和美国默克公司（Merck & Co., Inc., 以下简称 Merck）签署了全球专利许可协议，以和解所有针对Merck的PD-1抗体Keytruda（pembrolizumab）的专利诉讼。作为协议的一部分，Merck将首先向BMS和Ono支付6. 25亿美元的授权费。根据协议，Merck还要向 BMS和Ono支付在2017年1月1日至2023年12月31日期间的Keytruda全球销售额的6.5％和在2024年1月1日至2026年12月31日期间Keytruda全球销售额的2.5％作为专利授权费。BMS还宣布双方在协议下已互相授权各自与PD-1相关的专利集 （patent portfolio）。此声明标志着BMS与Merck在PD-1抗体药领域达成全球和解，结束双方在PD-1抗体方向旷日持久的专利之争。在美国，BMS与Merck将在和解协议的条款下继续销售并研发各自的PD-1抗体药。本文借此案简单介绍美国的专利申请和诉讼。
BMS的Opdivo和Merck的Keytruda
BMS的Opdivo和Merck的Keytruda都是针对PD-1的单抗体，用于治疗肿瘤相关的疾病。Opdivo与Keytruda都已获得美国药监局（FDA）的批准，在某些限定条件下可用于治疗多种肿瘤相关的疾病，其中包括转移性非小细胞肺癌，不能手术切除或转移性黑色素瘤，或转移性鳞状非小细胞肺癌 。
BMS与Merck在欧洲的专利之争
Ono于2003年2月7日提交国际专利申请PCT/JP2003/008420。与此国际申请相关的欧洲专利EP1537878 于2010年9月22日被欧洲专利局批准并生效。按照法律，在欧洲专利批准的9个月之内，除一些例外，任何人都可以向欧洲专利局提交抗议（opposition），专利局会考量抗议的内容并决定专利是否无效。Merck在规定的时间内向欧洲专利局提交了抗议。欧洲专利局初判Merck的观点不充分，认定EP1537878专利有效。Merck随后提起上诉，欧洲上诉法院本定于2017年3月听取双方意见。现双方达成全球和解，欧洲的专利之争也随之告一段落。
BMS与Merck在美国的专利之争
BMS与Merck在PD-1抗体药在美国的专利诉讼始于2014年。BMS在2014到2015年间陆续向特拉华州联邦地区法院提交了三份起诉书，分别控告Merck侵权三个专利，专利号US 8,728,474 （以下简称‘474 专利）， US 9,067,999 （以下简称‘999专利），US 9,073,994 （以下简称 ‘994专利）。这三份专利其实来源于同一份国际专利申请 PCT/JP2003/008420。由于三个案件涉及的双方一样，且事实大多重合，地区法院的斯利特法官原定于2017年4月3日将三个案件交由同一陪审团进行为期8天的庭审。
BMS与Merck的诉讼从2014年进行到2017年1月和解前，已进入最终的庭审准备阶段。双方在宣布和解前三天，刚刚向法院提交了共同起草的庭审前决议（pretrial order）。此决议作为庭审大纲的第一稿，列出了庭审的各方面细节，包括双方都同意的事实，双方有争议的事实，双方将在法庭上出示的证据，传唤的证人，双方认为法官应该如何向陪审团员介绍法律，等等。在此阶段，案件中的事实取证已经完成，双方已经掌握了所有与案件有关的材料和所有证人包括专家证人可能提供的证词。如果双方没有和解，那么就会在之后的三个月内将事实和法律尽量捋清，为最终庭审提供详细的流程，并要求法官在某些重要事宜上于庭审前做出决断。
对于双方来说，在此阶段对案件的可能结果会有相对准确的判断，因为可以出示的证据，证人，以及证人的大概证词都已经明了。此时，双方可以更好的估算各方面成本，并做出最合理的商业决定。对于此案，随着双方的和解，案件于2017年1月23日终结。
BMS的PD-1抗体专利
此案和解后，BMS和Ono的三个专利依然有效。这3个专利通过不同的权利要求分别从不同角度覆盖了PD-1抗体的使用：
美国专利 US 8,728,474 (‘474专利）的第一项权利要求：
1. A method for treatment of a tumor in a patient, comprising administering to the patient a pharmaceutically effective amount of an anti-PD-1 monoclonal antibody.
美国专利 US 9,067,999(‘999专利）的第一项权利要求：
1. A method of treating a lung cancer comprising administering a composition comprising a human or humanized anti-PD-1 monoclonal antibody to a human with the lung cancer, wherein the administration of the composition treats the lung cancer in the human.
美国专利US 9,073,994 (‘994专利）的第一项权利要求：
1. A method of treating a metastatic melanoma comprising intravenously administering an effective amount of a composition comprising a human or humanized anti-PD-1 monoclonal antibody and a solubilizer in a solution to a human with the metastatic melanoma, wherein the administration of the composition treats the metastatic melanoma in the human.
从权利要求可以看出，‘474专利的权利要求最广，任何用PD-1抗体来治疗肿瘤的行为，都将被视为侵权行为。‘999专利主要针对肺癌，‘994专利 主要针对恶性黑色素瘤。
虽然诉讼集中于这三个专利，BMS和Ono拥有的PD-1专利远多于三个。从 最早的国际专利申请（PCT/JP2003/008420 ）出发，BMS和Ono在美国通过继续申请和分案申请获得了大量其他专利，比如，US 8,168,179, US 7,595,048, US 9,393,301, US 9,402,899, US 9,439,962。并且，在PCT/JP2003/008420国际专利的说明部分，列出了各种各样的肿瘤和癌， 比如前列腺癌，小肠癌，大肠癌，肺癌，胰腺癌，食管癌，直肠癌，子宫癌，胃癌，乳腺癌，肌原性肉瘤，白血病，神经瘤，黑素瘤和淋巴瘤。基于专利说明中复杂的内容，BMS也许会申请更多专利，来覆盖用PD-1抗体治疗不同的肿瘤和癌症。
挑战专利专利有效性(validity)的两种方式
前面提到的专利诉讼发生在法院，通常分两个方面1）专利是否有效？2）被告的产品是否侵权？在案件进行过程中，Merck否认侵权，并对BMS的专利是否有效从各方面提出了挑战。
另一个挑战专利有效性的途径是向美国专利局专利审判和上诉委员会（Patent Trial and Appeal Board）提起 双方复审程序（Inter partes Reexamination，以下简称IPR）。在此程序中，双方可以就专利有效性的某些方面像专利局提供各自的证词和证据。复审委员会裁决被提起复审的专利是否无效。 和联邦法院不同的是，美国专利局专利审判和上诉委员会只审查专利是否有效，并不能判定被告是否侵权。IPR作为2013年刚刚被美国国会通过的法律流程，正慢慢的成为专利布局与专利诉讼中不可忽视的一环。
关于此案，Merck在联邦诉讼的过程中，2016年6月29日，针对‘999专利和‘994专利向上诉委员会提起了双方复审程序（IPR）。
以‘994专利的IPR为例，从BMS和Merck提交的材料可以看出，一个争论的焦点在于现有技术文献US 7,521,051 （‘051技术文献）。Merck提出‘994专利相对于‘051技术文献缺乏新颖性 (novelty)，并且‘994专利在‘051技术文献和其他现有技术文献的基础上显而易见(obviousness)。
‘051技术文献的标题是“Methods of up-modulating adaptive immune response using anti-PD-1 antibodies”。这个专利属于Medimmune Limited 和 Wyeth。‘051技术文献讲述了用PD-1抗体来提高免疫反应，并且提到通过提高免疫反应可以用来治疗癌症。 ‘051技术文献中的实例详细讲述了制作PD-1抗体的过程，并且实例9显示了使用PD-1抗体可以有效增加T细胞的数量。
Merck辩称，从‘051技术文献出发，可以发现，‘051技术文献基本列出了‘994专利第一个权利要求的每一个技术特征，比如PD-1抗体， 静脉注射，治疗黑色素瘤等 。
BMS辩称，‘051技术文献仅仅是证明了使用PD-1抗体可以有效增加T细胞的数量，并没有提供实验数据证明PD-1抗体可以用来治疗肿瘤。 在BMS提交的材料中，BMS抓住了这个区别，提出了‘051技术文献没有达到可实施性要求。
另外一个相关文献是 Merck在欧洲提交的抗议中所用的国际专利WO 2001014557。 此专利所有者为Dana-Farber癌症研究所，专利标题是“Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor“。 这个技术文献提到了用PD-1抗体来调节免疫反应。专利说明中也提到了可以通过提高免疫反应来治疗肿瘤（第22项权利要求）。 但是欧洲专利局指出这个技术文献没有任何实验数据证明能够通过使用PD-1抗体来治疗肿瘤，因而欧洲专利局判定BMS和Ono的欧洲专利具有新颖性，并且有效。此判决也因双方和解没有被欧洲上诉法庭验证。
BMS与Merck和解后，IPR也已经撤销。
一个抗体专利需要多少数据（二）
上篇文章中提到，专利的权利要求需要在专利说明中给出多少数据在生物科技和医药方向有着特殊的重要性。此项要求被称为Written Description，在专利申请和专利诉讼中都是专利有效必须满足的要求。
在BMS与Merck一案中，Merck提请法官提前判定BMS的专利不满足Written Description的要求，且不应交由陪审团决定。BMS认为专利满足要求，且应交由陪审团决定。BMS和Merck都认为此问题将对双方的庭审策略，包括出示的证据，传唤的证人，有重大影响，并提请法官在庭审前做出对于Written Description要求的决定。
双方争论的焦点依然是专利的权利要求所涵盖的所有PD-1抗体是否有共同的结构，以及专利说明中所提供的数据是否给出了足够的代表（representative number）。BMS同时指出专利的权利要求并非是一类抗体，而是一类方法，也像上文中提到的一样依赖专利申请Written Description要求的“抗体特例“（antibody exception）。
随着双方和解，BMS专利是否满足Written Description要求未能在此案中被法官或陪审团判定。
PD-1 专利江湖
此次和解以后，BMS与Merck在PD-1领域基本不会再次操戈。但关于PD-1抗体市场的专利纷争也许才刚刚拉开帷幕。在美国临床实验的数据网站以PD-L1为搜索词可找到189个临床二期的搜索结果和70个临床三期的搜索结果。被FDA批准上市的PD-1抗体药也不只于BMS的Opdivo和Merck的Keytruda。关于PD-1抗体应用于不同疾病的进一步研发，以及各企业相应的专利策略很可能引起更多的专利纷争。
作者简介
林鹏 博士，美国斐锐律师事务所，专利申请，专利申请策略布局分析，Freedom to Operate. 联系方式 plin@fr.com （欢迎加微信 plin789）
姚丛 博士，美国斐锐律师事务所，专利诉讼，专利申请。联系方式 yao@fr.com （欢迎加微信yao356548）
斐锐律师事务所（Fish & Richardson P.C.）是美国著名知识产权律师实务所。
