导读：大部分进入临床试验后期的药物，主要是因为疗效不明显而失败。有许多药物，虽然最初的试验不成功，但并不影响它们在其他治疗领域中的机会。 例如辉瑞的万艾可，最初并非是以性功能障碍为首选适应症进行临床试验的，而是治疗心绞痛和心肌缺血的。
据Pharma Project数据库统计，每年都有许多失败的新药被打入冷宫。过去几十年中，由于药品安全和药效欠佳等多种原因，有好几千个新药研发项目止步于临床前和临床试验的不同阶段，其中绝大部分投资血本无归。
如何从这些失败的项目中淘金，从已知安全并有较好药理药效的项目中再度发掘新的临床机遇，这是摆在许多中外药厂研发主管和投资者面前的考题。
寻找新的临床用途新药开发失败原因很多，有的因为毒副作用无法确保用药安全，有的因为临床试验无法达到预期效果，也有的是因为剂量或适应症不对路。尽管人们已开始将PD-PK和一些生物标记用于初步分析和预测临床试验的结果，但在目前技术水平下，还没有人能在临床试验前就准确预测到结果，新药开发基本上还是基于试错的过程，从而最终找到最佳的用药治疗方案。对已经有同类产品上市的，还需证明其比已有药品更有效或更安全。
事实上，大部分进入临床试验后期的药物，主要是因为疗效不明显而失败。那么是否可以选择新的适应症来重新验证呢？当然可以。有许多药物，虽然最初的试验不成功，但并不影响它们在其他治疗领域中的机会。 辉瑞的万艾可，最初并非是以性功能障碍为首选适应症进行临床试验的，而是治疗心绞痛和心肌缺血的。不过研究人员在试验中发现，它有明显刺激男性性器官勃起的药效，才引起关注，结果通过大规模临床试验证实，其治疗性功能障碍的疗效确切，从而诞生了第一个口服治疗阳痿的重磅药。
礼来的易维特最初是作为避孕药进行临床试验的，但效果不理想。研究人员没有气馁，通过药理学研究，发现其可能是治疗骨质疏松的好药，最终经过试验并成功通过FDA的审核，诞生了年销售超过10亿美元的重磅新药。
从简单错误中发现灵感
还有许多重要发现纯属偶然，或许就源于实验中发生的错误，但由于常常被忽略，所以很可能意味着错失一次发现新药的机会。礼来有一个重磅药欣百达是第一个被证实有效减轻纤维肌痛的五羟色胺再摄取抑制剂。在它上市前，华尔街就十分看好这个产品。它最初试验的适应症是治疗忧郁症，临床试验的效果并不太理想。后来，研究人员通过数据分析发现，毛病出在临床试验给药的剂量不对，于是重新改变了试验方案提高剂量，终获成功。欣百达目前已经被FDA批准用于治疗忧郁症、慢性疼痛与纤维肌痛等四种适应症，年销售已超过10亿美元。
罗氏的派罗欣最初的开发也没有达到预期效果。但罗氏没有放弃, 他们总结教训, 利用现成的动物模型和临床药理模拟分析, 从诸多新的PEG-偶联的干扰素分子结构中,再度挑选出合适对象, 重新进行临床试验, 终于如愿。经过10多年的不懈努力，该药在2003年获得FDA批准用于治疗丙型肝炎，如今其已成为全球最畅销的肝炎治疗药物之一，成功撼动了多年来一直被先灵葆雅占据的干扰素市场龙头老大的地位。
从失败寻找成功的路
上世纪末，礼来公司曾寄予厚望的实验性化疗药物力比泰进入关键的三期临床阶段，发生了三个病人使用力比泰后突然死亡的事件，于是被迫中止试验。这对力比泰研究团队和礼来未来业绩是一个致命的打击，意味着一项花费多年心血的项目将要前功尽弃。当时礼来公司负责医学临床研究的主管Paolo Paoletti（现已担任葛兰素肿瘤研发部副总裁）恳求公司给他两个星期时间，仔细分析所有临床数据，寻找拯救该药物的机会。在得到公司同意后，他连同公司一位天才统计专家马上开始了进一步分析。 通过对临床试验患者血液样本和医疗记录的分析，Paolo Paoletti发现，凡是出现严重毒副反应的患者血液中都有高浓度同型半胱氨酸和低浓度的叶酸，于是产生了一个非常大胆的新方案：给每个使用力比泰的患者同时补充叶酸。新的临床方案很快重新启动并最终获得成功。该药于2004年获得FDA 的批准用于治疗间质瘤的化疗，目前有望获准用于肺癌的治疗。
驾驭毒性
许多药物研发的失败，可能就是因为毒性过大而难以驾驭。但这同样蕴藏着机会; 草酸铂是在日本发现的一种抗癌药物，因为该药物有放射性和一定的毒性，发明者长期找不到合作开发伙伴，好不容易说服欧洲几家药厂做探索性研究，因结果不佳，这些药厂在做完一期临床就因为发现该药神经毒性过大而纷纷宣布放弃; 而瑞士德彪集团慧眼识宝，认为该药没有肾毒性和交叉毒性，消化道毒性也很低，于是用极低价格买下该药的开发权。德彪首先通过改变剂型，减少注射次数来减低毒性，同时又通过大量的临床前研究，选中大肠癌作为其首选适应症，通过精心设计临床用药方案，该药最终于1995年在法国获得批准，随后进入欧美市场。这个早先无人要的孩子一下成了年销售20多亿美元的金娃娃。
个性化治疗和药物基因组学
越来越多的数据表明，人体是有差异的，药物的种类和剂量选择也是因人而异。好多药品就是因为安全问题只能终止临床试验或者撤离市场。能否利用日新月异的药物基因组学理论，从生物标记和药物基因组学角度，区分那些对某种药物有先天性毒副作用甚至威胁生命的患者，而让曾经在试验中因安全问题而被放弃的药物重见天日，这已成为许多研发人员关注的方向。 事实上，已经有好几个基因组学应用成功的案例。比如在诺华的格列卫和基因泰克的赫赛汀的临床试验中，通过对患者特定遗传基因的检测，使得临床试验得以顺利进行，提高了临床试验的成功率，也为日后科学合理用药提供了依据
随着基因分析技术水平的提高以及分析成本的降低，个性化用药和药物基因组学应用正在悄然走来。作为新药研发底子较薄的中国新药研发机构和厂家，从已经有数据积累的中外失败药物库中，是可以找出某些有标志性的基因组记号的，使少数不适合某种新药治疗的患者能事先被排除在外，避免不必要的用药风险。如果这样的研究进一步深入，就有可能从失败的药物中找到机遇。现在，FDA已经对所有临床试验提出了留样分析要求，这也应是中国制药业研发者的努力方向。
为何总是礼来？
许多新药起死回生案例都是发生在礼来公司。究竟是什么促使礼来在这方面独树一帜呢？事实上，礼来长期以来一直在公司内营造一种文化——容忍新药研发的失败。礼来认为，失败是新药研发的必然路径，所以其鼓励研发人员勇于承担风险、面对挑战，不要轻易放弃花费多年心血的研究项目。若一个新药在临床试验中没有达到预期效果，礼来会鼓励研发人员继续寻找其他适应症。早在上世纪90年代初，礼来的CEO W. Leigh Thompson就率先发起了名为“失败的聚会”;活动，旨在纪念那些尽管最终失败，但仍不失卓越的科学原创性工作。
礼来公司对所有失败的研发项目往往采取一种另类做法，即在一段相当长的时期内，让研发人员对每一个临床失败的化合物进行回顾性分析。为此，其建立了规范且行之有效的程序，在审核失败项目时也尽量做到坦诚、深入和迅速。因此在业内，礼来在挽救失败项目上的投入和管理算是最好的公司，当然它从失败项目上捡回的价值和收益也是业内最高的。
力比泰的复活，可以非常生动地说明，礼来对待失败项目的灵活态度和对策。这不仅帮助礼来顺利克服其主打药品百忧解专利到期后遇到的困难；更重要的是，激励了公司研发人员的斗志，提高了研发的成功率。
正是凭借这个，礼来的研究人员从失败的边缘挽救了多个项目，并最终实现上市，为公司节省下宝贵的时间和经费。可以试想，如果不是这样，光研究经费对企业来讲就不是小数目，何况大药厂等不起这个时间。毕竟新产品断档的损失，谁都担当不起。
