导读：近年来，重组人粒细胞刺激因子市场需求年均增速在18%左右。2002年，美国安进公司研发的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”获FDA批准上市，当年销售额达4.64亿美元，而津优力的临床试验结果表明该产品使用方便，并且为国内首个长效升白药，市场前景看好。
重组人粒细胞刺激因子注射液
3月17日，石药集团有限公司在京举办聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液(PEG-rhG-CSF，商品名：津优力®)和盐酸多柔比星脂质体注射液(商品名：多美素)上市会。协和医科大学肿瘤医院任临床药理基地和国家抗肿瘤药GCP中心主任、中国工程院院士孙燕作大会致辞，全国人大常委会副委员长、“重大新药创制”专项技术总师技术总师桑国卫宣布国家重大新药创制产品津优力、多美素上市。
津优力®是首个国产PEG-rhG-CSF产品。它的“问世”意味着防治化疗等原因引起的中性粒细胞减少症有了更长效、更稳定和更安全的手段。重组人粒细胞刺激因子(rhG-CSF)是缓解化疗等引起的中性粒细胞减少的必备有效药物之一。但由于其半衰期短，需每日给药，导致患者治疗费用高、依从性差。津优力®---聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子，采用独有的定点修饰技术，将结构、大小固定的聚乙二醇分子连接到重组人粒细胞刺激因子的特定部位，所得到的产物具备明确而单一的结构。PEG分子没有毒性和免疫原性，并可被肌体安全清除，而rhG-CSF经PEG修饰后，其血浆半衰期延长(达47小时)、免疫原性降低、生物利用度提高、稳定性增强、安全性更高。大量临床研究结果显示，一个化疗周期注射一次津优力与多次注射rhG-CSF，在预防粒细胞减少上同样有效。
孙燕院士介绍说：“长期以来，骨髓抑制是肿瘤化疗最主要的不良反应，也是限制剂量提高的主要因素，集落刺激因子G-CSF的上市解决了这个难题，可以更高剂量的给病人做化疗，能够使得白细胞迅速恢复，同时也可以预防应用。但G-CSF的常规剂型需要多次注射，使用不便，因此多年来我们非常期盼能够有长效的G-CSF。目前石药集团成功的研制长效的G-CSF，经过临床实验获得了国家药监局批准上市，是一件非常重要的事，它是保护化疗很重要的一个药，不但提高了病人的疗效，而且方便使用，我祝贺长效G-CSF上市！”
多美素是石药集团自主研发的首个抗肿瘤脂质体新药，是将一线治疗肿瘤药物盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体，用于低CD4(<200 CD4淋巴细胞/mm3)及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤(AIDS-KS)治疗，制成后的脂质体大大降低了盐酸多柔比星普通制剂存在的心脏毒性问题，起到了减毒、增效的效果。盐酸多柔比星脂质体注射液产品的平均粒径为90 nm，残留溶剂仅为乙醇，且乙醇残留不超过0.02%，优于进口标准(其残留溶剂为乙醇和异丙醇)。由于多美素在复发性卵巢癌的化疗中延长了患者的生存时间，提高了患者的生活质量，降低了患者复发的风险，在卵巢癌NCCN指南中被推荐为一线用药。
在本次上市会上，石药集团董事长蔡东晨表示：“我国癌症等重大疾病发病率逐年增高。然而，大量肿瘤治疗新药都依赖进口，使得公众医疗费用负担沉重。‘十一五’期间，石药集团承担了科技部重大新药创制专项，共研发完成40种新药，其中5种已经上市。预计‘十二五’期间，石药将上市12种新药。此次津优力和多美素的成功上市，打破了国外制药企业在同类产品上的垄断，缓解老百‘看病难、看病贵’的难题。”
3月17日，由石药集团有限公司研发的我国第一个长效重组人粒细胞集落刺激因子注射液（商品名：津优力®）获得国家食品药品监督管理局批准正式上市。国家“重大新药创制”专项技术总师桑国卫副委员长及重大专项相关领导、我国著名肿瘤内科专家孙燕院士等专家以及石药集团董事长蔡东晨等出席了会议。
据孙燕院士介绍，骨髓抑制是肿瘤化疗最主要的不良反应，也是限制剂量提高的主要原因，集落刺激因子G-CSF的上市解决了这个难题，可以给病人更高的剂量做化疗，使得白细胞迅速恢复，同时也可以预防应用。但G-CSF的常规剂型需要多次注射，使用不便。石药集团研制的长效的G-CSF，经过临床实验获得了国家药监局批准上市，是一件非常重要的事，是肿瘤治疗非常重要的一个辅助药物，提高了病人的依从性，方便使用。中国医学科学院肿瘤医院副院长、内科主任石远凯教授说：“这个产品从2002年拿到临床试验批文，到今天上市，历经了十年时间，临床专家、研发人员付出了大量心血。”
临床亟需长效升白制剂
中性粒细胞（ANC）减少症是大多数化疗中最常见也是最严重的一种并发症。它可增加患者感染的危险性，导致化疗剂量减少、时间延误。研究显示，约25%~40%接受常规化疗的患者会出现中性粒细胞减少性发热（FN）；当ANC<1500/mm3时，感染危险性增加；当ANC<500/mm3时，严重感染危险性明显增加；当ANC<100/mm3时，10%～20%甚至可能更多的患者会发生菌血症。
石远凯教授介绍说，近20年来，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化疗引起的中性粒细胞减少的必备有效药物之一。1992年，国外首次上市rhG-CSF，我国则于1997年批准上市。rhG-CSF可特异性地刺激粒系祖细胞向中性粒细胞增殖分化，并维持其功能和存活，其疗效确定、安全性好。但是，它的缺陷是半衰期短，需每日注射才能维持有效的血药浓度，导致患者治疗费用高、依从性差。因此，如何在达到相同疗效的基础上，减少患者注射药物次数，让他们在比较安全、减少痛苦的情况下接受化疗，一直是临床关注的重点问题。
津优力破茧而出
1997年，科研人员广泛征求权威专家意见，参考了大量国际临床试验研究数据，并结合对中国患者使用rhG-CSF的临床经验，启动了长效rhG-CSF相关研究课题。
津优力是由一个20KDa的PEG分子选择性地与rhG-CSF蛋白质N末端定点交联而成。PEG分子没有毒性和免疫原性，并可被肌体安全清除，而经过PEG化蛋白修饰的rhG-CSF，其血浆半衰期延长至47小时；药物的免疫原性和抗原性降低；药物溶解性增加、生物利用度提高；制剂稳定性增强，因而具有长效制剂的应用潜力。大量临床研究结果显示，一个化疗周期注射一次津优力与多次注射rhG-CSF，在预防粒细胞减少上疗效相同，其不良反应明显少与rhG-CSF。
石远凯教授解释说，PEG-rhG-CSF（津优力）最大的特点就是“安全”，这主要得益于其血药浓度的“自我调节”（Self-regulation）作用。与rhG-CSF主要由肾小球滤过清除不同，津优力的受体表达于早期粒细胞和成熟粒细胞的表面，其在体内与细胞表面的受体结合后经细胞吞噬作用被介导清除。且随着外周血中ANC的升高，其血浆浓度明显下降。因此，即使临床给药量相对较高，也是相对安全的。这也有助于临床简化化疗剂量的计算工作。
值得关注的是，津优力每个化疗周期只需用药一次，可避免反复注射G-CSF带来的痛苦，以及长时间医患接触带来的感染可能；其升白作用更平稳，可避免每两天检查血常规的次数，并使多周期标准化疗方案成为可能，从而提高化疗的疗效。同时，也减少住院时间、提高医院病床周转，使患者门诊化疗成为可能。
石药集团董事长蔡东晨说：“我国重大疾病及常见病发病率较高，对有效防治药物的需求十分迫切。然而，由于大量新药依赖进口，药物价格居高不下。十一五期间，石药集团承担了科技部重大新药创制专项，共研发完成40种新药，其中5种已经上市。预计十二五期间，石药将上市12种新药。津优力经国家食品药品监管局、药审中心多次严格审查，终于成功上市，从而打破了国外制药企业的垄断局面，将让广大患者受益。”
据了解，近年来，重组人粒细胞刺激因子市场需求年均增速在18%左右。2002年，美国安进公司研发的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”获FDA批准上市，当年销售额达4.64亿美元，2003年达12.6亿美元，2010年高达30亿美元。而津优力的临床试验结果表明该产品使用方便，安全有效，长效持久，并且为国内首个长效升白药，市场前景看好。
3月17日，石药集团有限公司自主开发的抗肿瘤药物盐酸多柔比星脂质体注射液（商品名多美素）成功上市，标志着石药集团在脂质体产业化技术开发和进军高端制剂品种的道路上取得了重大突破。
从实验室到工厂的现实需求
脂质体是近年来药剂领域研究非常活跃的一种新型制剂，是由脂质双分子层形成的粒径在纳米级别的囊泡，可将毒副作用大、在血液中稳定性差、降解快的药物包裹在脂质体内，携带药物浓集于病灶部位，达到靶向给药的目的，从而提高疗效，降低毒性，增强稳定性。脂质体被人们形象地比喻成“生物导弹”，载着药物的“导弹”进入人体后一路躲避免疫细胞的“拦截”和“吞噬”，直至到达目标区域后“爆炸”，把装载的药物释放出来。基于脂质体在性能上的优势，目前主要用于抗癌药物、疫苗以及核酸类药物，现正开发的脂质体类型有隐性脂质体、主动靶向脂质体、膜融合脂质体、温敏脂质体以及pH值敏感脂质体等。
我国一些科研院校和制药企业已经意识到脂质体领域的发展前景，也开展了类似的剂型研究工作，并取得一些研究成果。虽然在国内专利申请中，我国申请人在申请量上具有一定的优势，但国内研究主要集中在提高药物的包封率、稳定性等问题上，涉及脂质体核心技术和关键技术的并不多，对脂质体技术的基础性研究也不够深入。这些技术停留在了“实验室”，没能为工业化生产服务。国外研究重视创新，致力于制造出性能更好的脂质体产品，而我国的研究多集中在用脂质体来装载什么药物，或只是替换一些“零部件”。即使已报批的脂质体新药，也多为在普通脂质体上加入一个活性成分而申请的脂质体剂型。
多美素的技术突破
石药集团开发成功的盐酸多柔比星脂质体注射液，是将一线治疗肿瘤药物盐酸多柔比星经包封制备成的纳米级长循环脂质体，用于低CD4（<200 CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）治疗，制成后的脂质体大大降低了盐酸多柔比星普通制剂存在的心脏毒性问题，起到了减毒、增效的效果。盐酸多柔比星脂质体注射液产品的平均粒径为90 nm，残留溶剂仅为乙醇，且乙醇残留不超过0.02%，优于进口标准（其残留溶剂为乙醇和异丙醇）。为了拓展该产品市场，石药集团目前正在进行治疗乳腺癌、卵巢癌适应症的临床研究，并在美国进行ANDA注册工作。
石药集团于2007年着手进军脂质体技术领域，加大了在脂质体研究方面的资金、人才、基础设施和政策的支持力度，建立了脂质体研究实验室，购置国外先进设备，引进高水平研究人才，形成了集脂质体制剂处方、产品分析、药理研究和产业化放大等多专业人才，融合博士、硕士和高工学缘结构的一支30余人脂质体研发队伍，打造了具有自主知识产权的脂质体技术平台。该平台注重基础理论研究，关注对脂质体剂型整体的、大规模的改变或创新，即新剂型、新辅料、新方法的创新。关注的不是一个技术点，而是一个“面”，即怎样构造具有自主知识产权的新高地，走可持续发展的技术创新道路。目前，石药集团已依照新版GMP 标准建设了生产车间，解决了生产中关键的技术问题，成功实现了脂质体规模化工业生产。
恶性肿瘤已成为威胁人类生命安全的重要疾病。盐酸多柔比星脂质体的成功上市将为我国和世界临床治疗恶性肿瘤提供质优、价廉的治疗药物，使广大肿瘤患者都能享受到脂质体制剂的优势。据报道，全球抗肿瘤药市场销售份额逐年增长，年平均增长率高于15％，大大高于其它大类药物的增长率。由美国强生公司首家研制成功的盐酸多柔比星长循环脂质体国际市场年销售额达8亿美元。因此石药集团开发的盐酸多柔比星脂质体注射液的成功上市，不仅将成为石药集团新的利润增长点，而且其在脂质体产业化技术和基础研究方面的深入探索将对我国医药行业制剂技术水平的提高起到积极的推动作用。
