安丽娜王树人
摘要 在真核生物中，组蛋白是染色质基本结构——核小体中的重要组成部分，其N末端氨基酸残基可发生乙酰化等共价修饰。组蛋白的乙酰化是一可逆的动态过程，而其稳定状态的维持则是多种组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和去乙酰基酶(HDAcs)共同作用的结果。这种可逆的乙酰化修饰作用可使染色质结构发生动态的改变，并对基因的转录产生相应的影响。
关键词 组蛋白乙酰化，去乙酰化； 染色质结构； 基因转录
真核生物基因转录的调控是一个多步骤的复杂过程，主要包括转录的起始、延伸和终止3个阶段。转录的起始是转录调控机制的关键和限速步骤，其中各种转录因子与基因上游调控序列的结合是转录调控的基本前提。但真核生物的DNA并不是裸露存在的，而是与组蛋白和非组蛋白共同作用形成染色质结构。核小体是真核细胞染色质的基本结构单位。每个核小体由核心组蛋白(H2A、H2B、H，、 H4)构成异源八聚体和缠绕在八聚体之外的约 200bD的DNA组成。这种结合是依靠作用于DNA 磷酸骨架小沟区的静电引力实现的。由于静电引力的作用，DNA链围绕组蛋白形成螺旋和扭曲，这恰好使DNA双螺旋的小沟区连成一条沟道，组蛋白弯曲的尾巴得以穿过其中，于核小体外与DNA作用，更加稳定了核小体的结构【1]。核小体的结构成为各类转录因子与DNA结合的主要障碍。体内外实验均证实，核小体为基因转录的一个通用抑制子 (general repressor)。越来越多的实验证据表明，染色质和核小体构型的改变在转录的起始中起到重要的调控作用。现已知有3种机制参与染色质构型的改变：①依赖于ATP的染色质重构；②组蛋白移位； ③染色质的共价修饰(covalent chromatin modification) 。其中染色质的共价修饰既可发生在DNA上也可发生在组蛋白上。DNA的修饰主要是胞嘧啶的甲基化，而组蛋白的共价修饰则包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、ADP-核糖化田，由此构成多种多样的组蛋白密码。不同的调节机制间互相串换，以一种共同协作的状态来完成对染色质结构的调控。
乙酰化是最早被发现的与转录有关的组蛋白修饰方式。组蛋白末端的乙酰化状态在组蛋白乙酰基转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰基酶(HDACs)的作用下保持着动态平衡，并与染色质的转录活性状态密切相关。乙酰化的染色质与转录激活相关，而去乙酰化的染色质与转录抑制相关。随着各种组蛋白乙酰基转移酶／去乙酰基酶被克隆、鉴定，组蛋白乙酰化／去乙酰化作用与染色质结构及基因转录调控之间的关系也开始逐步得以阐明。
1 组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltrans— ferases，HATs)
早在3O年前Allfrey等就发现组蛋白乙酰化与真核细胞的基因转录有关。然而直到1995年，美国的Brownell等人才从富含高度乙酰化组蛋白的四膜虫巨核中分离出与细胞核组蛋白乙酰化有关的A 型组蛋白乙酰基转移酶(HATA)。随着研究的不断深入，越来越多的组蛋白乙酰基转移酶被纯化、克隆。核小体核心组蛋白的N末端尾巴上保守的赖氨酸是组蛋白的乙酰化位点，HATs可将乙酰辅酶A 的乙酰基转移至其赖氨酸残基的￡．氨基上。目前，已经发现的含有组蛋白乙酰转移酶活性的分子主要有两类：A类主要存在于细胞核中，与染色质上的组蛋白结合，使其乙酰化，与基因转录及相应的生物学效应有关；B类主要存在于细胞质中，使细胞质中新合成的游离组蛋白乙酰化，以利于其转运入胞核。在胞核中这些被乙酰化的游离组蛋白可进一步脱乙酰化，与DNA及其他非组蛋白成分共同构成染色质。根据这些酶的结构和性质，可分为几个大的家族，如GNAT家族(Gcn5．related N．acetyltrans— ferse)、MYST家族和p300／CBP等l‘】
