2012年7月31日,Nature网站上发表了一篇题为“Lawsuit challenges anti-ageing claims”的文章,讲述了首个在美国市场上销售的抗衰老TA-65片剂被客户指控服用之后引发癌症、存在商业欺诈嫌疑的事件。
TA-65片剂为何方神圣
TA-65片剂是首个以端粒为靶标的抗衰老片剂,不过它不是经过FDA批准的药物,而是作为营养补充剂或保健品在市场上销售。
端粒是位于染色体末端的DNA脱氧核糖核酸重复序列,有了端粒的保护,染色体末端就不会被细胞修复机制误认为是DNA碎片而自动加以修复。 2009年的诺贝尔生理学或医学奖就授予了3位美国科学家,以表彰他们“发现端粒和端粒酶是如何保护染色体的”。
端粒会随着细胞的不断分裂而逐渐变短,当它短到不能再短时,细胞也就停止了分裂,并最终步向老化和死亡。随着细胞的死亡,它们组成的人体机体也随之衰败,无法继续正常工作,衰老由此发生。
生物学家一直试图通过阻断端粒变短的机制来控制人体衰老进程。端粒的长度靠端粒酶的活性来维持,但端粒酶只存在于人体干细胞、生殖细胞、免疫细胞和恶性癌细胞内,其他成人细胞中的端粒酶通常处于 “关闭”状态。
2001年,生物科技巨头美国杰龙生物医药公司从中草药黄芪中分离出一种名为TA-65的分子,并声称其能够增强端粒酶的活性。但这一作用机理并未在经同行评审的研究中进行过评估。
杰龙生物医药公司将其产品授权给了纽约的制药商Telomerase Activation Sciences (TA Sciences)(以下称“T.A.科学公司”),后者将从黄芪中提取的TA-65分子提纯浓缩,开发成为一种营养补充剂,这是因为药物需要经过FDA认证后才能推向市场。从2007年开始,TA-65营养补充片剂就能够从医生那里买到了。T.A.科学公司官网上公布的TA-65价格如下:
服用剂量如下:
每日1粒,基本剂量,适用于年龄在40岁——50岁的人群,也可以作为已经服用TA-65数年、希望降低成本的老年人的维持剂量。费用3个月600美元。
每日2粒,中等剂量,适用于年龄在50岁——60岁的人群。费用3个月1200美元。
每日4粒,高剂量,适用于年龄超过70岁的人群,也适用于那些经过检查发现自己的端粒很短的任何年龄段的人。费用3个月2200美元。
T.A.科学公司表示,TA-65片剂能够提高人体的骨密度和免疫能力,对于与衰老相关的生物标记物也有一定的作用,服用了这种片剂的人报告说,他们的运动、视觉和认知能力都有所增强。该公司首席执行官诺埃尔•帕顿说,他自己已经连续两年在服用这种营养补充剂,而且该公司所有40岁以上的员工都在服用。
虽然T.A.科学公司不能宣传这种片剂具有治病疗效,不过,该公司从2002年开始就在对TA-65分子进行测试,并坚称研究人员已经发现了端粒长度和某种与衰老相关的疾病之间的联系,同时还在公司网站上公布了一项抗衰老试验的结果(A Natural Product Telomerase Activator As Part of a Health Maintenance Program,发表于Rejuvenation Research期刊)。
TA-65片剂被控商业欺诈事件
2011年5月,T.A.科学公司总裁Noel Patton聘请了Brian Egan来帮助拓展T.A.科学公司的海外市场。Egan被要求每日服用两次TA-65,后来他在一份差别诉讼中写道;“我可以告诉顾客我也服用该产品,并且它是安全有效的。”Patton否认这是强制性的。
去年9月14日,Egan说他告诉Patton他被确诊患上了前列腺癌。第二天,根据Egan所说,Patton解雇了他并说他的前列腺癌会毁掉公司。Egan说当被解雇之时,他被提供了一份现金结算让其对患癌之事守口如瓶,但是他拒绝了。
Patton否认了Egan所说事件版本。根据Patton在差别诉讼中提交的口供,Egan是因为不良销售业绩而被解雇。Patton在口供中说当被告知解聘,Egan将他的钥匙扔向了老板,并称将以“一对一”的方式解决此事。一名雇员解开了对抗,Egan冲了出去。Egan同样否认了Patton关于事件的说辞。
同年9月19日,Egan告诉T.A.科学公司在西班牙的一个潜在合作伙伴在服用TA-65后患上了癌症。Patton和T.A.科学公司在今年三月起诉Egan诽谤,并称其导致公司销售上损失了200万美元。Patton说T.A.科学公司相信如果Egan罹患了癌症,也应该是在开始服用TA-65之前就有了。
Egan坚持他的指控,并与另一位TA-65的服用者于2012年7月23日向纽约州高等法院提交了集体诉讼对该公司进行了更广泛的攻击。诉讼反驳了T.A.科学公司网站上的一些声明,包括断言TA-65能够延长端粒。
诺贝尔奖获得者、约翰霍普金斯大学分子生物学家Carol Greider怀疑TA-65 引起了Egan的癌症,但也同意并没有明显清晰的科学依据。
有一句老话说,天下没有免费的午餐。旨在延缓老化的端粒酶激活疗法确实有可能增加罹患癌症的几率。以前曾有研究表明,提升小鼠体内端粒酶的活性,会使它们更容易患上皮肤癌和乳腺癌。
位于内华达州同样在开发激活端粒酶以帮助维持端粒长度的药品的西艾拉科学公司首席执行官比尔·安德鲁斯说,服用可激活端粒酶的产品存在着一些未知风险。端粒酶同样可以阻止癌细胞老化,因此TA-65分子很可能会帮助那些本应死亡的癌细胞继续存活。但安德鲁斯同时指出,端粒酶激活剂的首要功能是保持所有端粒的长度,这实际上减少了细胞癌变的几率。另外,端粒酶也会维持可抵抗癌细胞的免疫细胞的活性,使它们的战斗力更持久。
以端粒为靶标进行的延缓衰老研究面临的另一个难题是,没有适合的模式生物可用于药物测试。人类是通过端粒的不断缩短而逐渐老去的,但动物并非如此,老鼠或猴子都不具有类似的端粒老化机制,因此,最佳的药物测试系统只能是人类自身。
真有抗衰老药物或疗法吗
几千年来,人类一代代地走向衰老,“抗衰老”这个话题却从未“衰老”。“长生不老”、“青春永驻”是人们永恒的梦想,从古代的巫术炼丹到现在的分子靶向药物,人们莫不在努力尝试着抵抗衰老、延长寿命。那么,这么多年过去,科技也如此发达,世界上真有能有效抗衰老的药物和疗法吗?以下是科学松鼠会作者小红猪小分队撰写的“世无不老泉”一文,对这个问题进行了详细解答。
人类为抗衰老和延长寿命所做的努力最早可追溯至公元前3500年。从那时候起,那些自诩为专家的人就开始鼓吹抗衰老之道,直至今日。追求不朽对人类具有普遍的吸引力,它促使亚历山大大帝(传说他曾和他的部属越过黑暗大地寻找生命之水——译者注)和庞塞•德莱昂(西班牙航海家,在16世纪带领远征队首次“发现”佛罗里达并为之命名。传说他这趟远征是为了寻找不老泉)去寻找不老泉,激起炼金术士变出黄金(曾被当作是最有效的抗衰老物质,是所谓不死药的成分之一)的欲望。而在最近几十年间,对抗衰老“良方”的兜售尤为壮观:难以计数的大公司引诱极易轻信和常感绝望的各个年龄层的消费者进行所谓的“长寿”治疗,并声称他们推荐的(通常也正是他们所销售的)抗衰老产品拥有科学实证的基础;同时,那些从所谓抗衰老产品中牟利的人也能够利用互联网轻易地接触到新的顾客。
为此,我们这些研究衰老现象的科学家们深感不安。所以我们发布了一份联合声明,告诫公众:市场上没有任何一个疗法依旧得到确证,可以延缓、阻止甚至逆转人类的衰老过程;其中有一些甚至是有极大危险的。在公众被大量炒作和谎言包围之时,很多生物学家在夜以继日地深入研究衰老现象的深层本质。他们相信,他们的研究终有一天能够发现某种途径,从而延缓衰老,推迟衰弱的到来,进一步提高生活质量。但是现在,任何声称能够提供抗衰老产品的人,不是犯了错,就是在撒谎(这里是完整的声明:The Truth about Human Aging)。现在,我们要把我们的所见所闻抽丝剥茧、条分缕析呈现出来,为这番声明做一辩护。
“衰老”究竟是什么,以及它不是什么
任何针对“衰老”的讨论都必须首先清晰定义“衰老”一词的含义。对“衰老”的定义不胜枚举,但是我们将“衰老”定义为:机体的各个“组件”——特别是DNA,某些特殊蛋白质,碳水化合物和脂质(脂肪)——所受到的随机损伤的大量累积;这一累积在生命初期就已经开始,并最终达到机体自我修复的极限。这种伤害会逐渐削弱细胞、组织、器官和系统的效能,使机体更易患病,且呈现出衰老的特征——比如肌肉损失、骨质疏松、反应迟缓、听力和视力降低,以及皮肤弹性降低。
这些累积损伤来自不同的来源。讽刺的是,其中甚至还包括我们生存所必须的将食物转化为可被我们使用的能量的过程。在线粒体(将糖转化为能量的细胞器)工作的时候,它们会同时制造出具有破坏性的氧化分子——自由基。这种活性分子所造成的大多数损伤都能得到修复,但是不乏漏网之鱼。生物学家怀疑,正是这些自由基的氧化侵蚀最终造成了线粒体的永久性损伤,让细胞不能继续保持诸多分子的结合,而这是维持机体正常工作的重要因素。除此之外,自由基也可能会对细胞的其它部分造成直接破坏。
在我们看来,固然衰老让我们更易患上心脏病、阿兹海默氏症、中风或癌症之类的疾病,但这些和衰老有关的疾病只是叠加于衰老之上的不幸事件,而并非等同于“衰老”本身。所以,即使科学能够消灭当今老人的头号杀手,衰老依旧会发生,它迟早也会让别的疾病有隙可乘,另外,衰老也会让我们的某个关键部位(比如说心血管系统)最终面临灾难性的衰竭。这是我们无法规避的生物学事实:一旦生命之轮停止转动,我们的身体就会种下自我毁灭的种子。
现在,发达国家的男人和女人比他们的祖先在过去任何时期都要活得更久。他们的平均寿命分别是75岁和80岁,而在历史上的大部分时间里,他们祖先的平均寿命只有25岁。这一切都是因为人类的智慧和创造——给我们带来了卫生系统、疫苗、抗生素等等——成功地消除了曾造成相当大部分人类早夭的因素,比如感染和寄生虫病。我们现在之所以活得更久,并不是因为我们改变了我们“衰老”之道, 而是因为我们改变了“生存”之道。
尽管无可避免,但“衰老”本身并非如一些人所想的那样,是一个按照既定的详细时间表严格执行的基因“程序”。演化没有给予我们任何专门用于激发机体衰竭的基因,让我们能够调控它,从而控制我们的寿命。正如汽车的设计蓝图上并没有一个内建的衰竭计划,我们的身体里也不存在任何可以告诉我们的机体如何衰老或者何时死亡的基因指令。
这个说法背后的逻辑基本上是这样的:基因的繁殖是通过控制从受精卵到可以生育后代的性成熟个体的发育过程来进行的。我们可能会想当然地以为,这一发育过程中的任何基因变异都会自我消除。但事实是,在繁殖的目的达到之后,演化对于基因活动(无论是好的,坏的,还是无关紧要的)的后果就一无所知了。对于那些在后生殖期(post-reproductive period,指个体在生殖期过后直到死亡的时间阶段——译者注)被证实是有害的基因或者基因变异来说,如果它们在生命早期曾参与到重要的生命活动之中,它们就会得到繁殖的机会,以至于变得相当普遍。比如说,很多在晚年会导致癌症的基因在早年都是有利于生长和发育的。
毫无疑问,一些基因确实影响了我们的衰老过程,但是这种影响是间接的,是在生长、发育和维持健康和活力的过程中无心产生的副产品。我们并没有控制衰老和死亡的基因程序,这意味着我们无法像治愈疾病一样治愈衰老。——对复杂如人类机体的某一个器官进行简单的基因干预必然收效甚微,因为它所对抗的是在我们的死亡倒计时中作用微妙、难以捉摸、不可计数的大量基因和生命活动。
错误的说法
撇开复杂性不谈,一些研究者相信他们也许能够找到某种方式,以延缓人类的衰老过程。如果他们成功了,很多人就能活得比期望的更长久,有些人甚至有希望打破现在122岁的长寿纪录。但是进行延缓衰老的生物学研究的首要目的不应该是延长寿命,而应该是让人能获得更长时间和更高质量的健康。延缓衰老之道可以用于推迟与年龄有关的疾病或衰弱的发生时间,让人们能够在更长的一段时间里保持年轻和健康。
没有任何号称抗衰老的疗法可以真正做到阻止衰老。我们能如此确信这一点,理由何在?要评估某个疗法能否影响一个生物过程,研究者需要使用一个可靠指标,来对该生物过程进行精确的度量。但是,没有任何一个与年龄有关的现象可以用作衡量人类或其它物种的衰老速率的可靠指标。没有指标,就无法度量;不能度量,就没法证明某个干预机制是否真正有效。
然而人们是如此迫切地希望返老还童。他们很可能明知道某个号称抗衰老的干预机制缺乏科学证据,但仍然决定一试——因为他们觉得就算没有什么作用,也不会有什么损失。持这种观点的人请三思而后行。举个例子:美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration,FDA)并不要求作为“膳食补充剂”的产品在面世之前,必须像药物一样通过严格的安全和有效性检验。后果是,这些“补品”缺少纯度和疗效保证,没有明确的剂量规定,通常也没有关于该产品和正规药物共同服用时可能产生的副作用的警示。
在号称有抗衰老效果的产品中,各种抗氧化剂(Antioxidants)可谓举世闻名。这类化学物质可以在人体内或者果蔬中自然合成,它们被认为能够中和自由基。抗氧化剂的鼓吹者称,如果服用了足够多的抗氧化剂,就能消除自由基,从而延缓或者阻止衰老过程。但是如果把所有的自由基都消灭掉,我们就把自己也害死了,因为自由基对于我们机体的生化反应的一些中间步骤来说不可或缺。另外,尽管遗传病学研究显示,我们从食物中获取的抗氧化维生素如维生素E和维生素C可能会降低我们罹患癌症和其它疾病的风险,但是没有人能够证明含有抗氧化剂的维生素片可以限制体内的氧化损伤或者影响衰老过程。
和抗氧化剂一样,激素替代疗法(hormone replacement)——另一种流行的抗衰老疗法——,其作用机制也似是而非。该疗法最初风行于20世纪初叶,当时老年男性偶尔会接受来自山羊或猴子的睾丸移植,或者注射睾丸浸泡液。而现在,人们已经能够提取出纯粹的激素。激素替代疗法在理论上看似是合理的,因为对于大多数激素——比如褪黑激素(melatonin)、生长激素(growth hormone)、睾丸酮(testosterone)和脱氧表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)——来说,它们在血液中的浓度通常会随年龄而下降;另外对老年男性的实验显示,一些会随年龄增长而逐渐衰弱的体格和生理属性——特别是肌肉和皮肤弹性——在短时间内会因为生长激素替代疗法而产生改善。
但是,激素的副作用也令人堪忧。在小鼠实验里,使用褪黑激素会增加发生肿瘤的危险;生长激素过剩会导致肾脏疾病和过早的心肺衰竭,使早逝的几率增加;使用生长激素的成年人会罹患肢端肥大症(acromegaly,骨骼过度生长)或腕管综合症(carpal tunnel syndrome)。雌激素替代疗法可能会对一些绝经后女性的健康有所助益,但是这种类型的治疗最近因为其所带来的风险——比如罹患乳癌或血栓——而被人质疑。简单来说,激素替代疗法在治疗某些特定的与年龄有关的疾病上有所作用,但是没有证据证明它在影响衰老速率方面也有功效。
人们可能会疑惑,是否今天公众健康领域所宣传的饮食和锻炼能够起到“不老泉”的作用。良好的营养和常规的训练确实可以降低罹患很多疾病的危险,因此可能会延长很多人的寿命——所以,它被当做是目前最好的健康长寿良方。然而正如前面提到的其它疗法一样,没有人能够确切证实饮食、锻炼或饮食加锻炼能够直接影响衰老过程。
科学的做法
讽刺的是,在冒牌的抗衰老产业蓬勃发展、繁荣壮大的今天,源于对衰老机制的严肃的科学研究的进度一日千里。研究酵母、线虫、果蝇和白鼠的生物学家已经通过调控基因的方法成功地延长了这些物种的生命。但是这些基因改造尚无法对公认的“群体寿命的重要标志(青春期结束后死亡风险随时间的指数增长)”产生影响,这意味着那些实验中获得的长寿个例可能并非源自对衰老的成功干涉。不过,对于那些基因的进一步研究也许能为我们提供线索,指引我们找到长寿的影响因子,并最终带领我们找到延缓衰老和推迟年龄相关疾病发作的方法。
也许另一个研究方向也能让我们找到真的延缓衰老之法。在关于“热量摄取限制”的实验中,所有已经被研究过的物种都因为这个方法而延长了寿命,获得了更长时间的健康。这一点在几十年前已为研究者所认识到。这些发现意味着,热量摄取限制对于人类来说也许同样有效。因为几乎没有人能够将热量摄取降到足够低并最终延长寿命,生物学家目前正试图了解这一方法的作用机理,并寻找实验替代物,能够既模拟出人类对于热量摄取限制的反应,也不会迫使人类挨饿。
很多科学家为当今的研究趋势而鼓舞。他们认为:有一天,基于对衰老的深刻理解的治疗方法可以减缓衰老过程;在此之前,一些未分化细胞(干细胞)可以被骗去修复受损的组织,让人们比他们在自然状态下能够更久地保持年轻和活力。但是,并非所有的研究者都如此乐观。一些人断言,衰老机制的复杂性将永远制约抗衰老治疗的发展。
然而有一点是无可争议的:在全世界范围内,老年人的数量在持续增长,大批投机者蓄势待发,准备进入抗衰老产品市场。写那篇论文或联合签名的研究者也许并不完全赞同本文里的每一句话,但是每个人都意识到,现在我们必须暂且放下分歧,认清骗局。公众需要知道,那些在“长寿诊所”或其它地方被当作“抗衰老药”出售的东西没有任何科学依据,甚至可能贻害无穷。对于衰老和延缓衰老的系统性研究仍在进行之中。也许将来某一天,这些研究会为我们找到一个让我们延缓衰老,活得更加健康长寿的方法。但是,那一天的黎明曙光还远未到来。也许,人们很容易就看出那些所谓的抗衰老治疗缺乏科学的证明,但是他们仍然决定一试,以为无妨——请三思而后行。