通过与圣地亚哥Ambrx公司合作开发“智能炸弹 ”抗体药物[1]，默克公司首次进入生物技术的一个热门领域。
默克公司欲研制“智能炸弹”抗体药物
“智能炸弹”抗体药物的研发合作
新泽西州的制药业巨头默克公司（NYSE：MRK ）同意向Ambrx支付给1,500万美元的预付款、另外2.88亿美元的后期款额以及未透露的药物全球销售的提成（由双方合作研发的药物），由此，默克获得Ambrx提供的一项技术——通过将烈性毒素结合靶向的抗体药物对病变细胞进行重磅攻击。默克公司的科学家提供一些不对外公开的靶点，Ambrx公司负责研发“智能”抗体，另称为“抗体耦合药物”，对上述靶点进行攻击。
在过去的几十年间，默克公司在小分子药用化合物方面获得良好的声誉，其中口服避孕药最为出名，然而随着几种专利药的陆续到期，默克公司正在通过多种方法构建药物库。分析师估计，2014年世界排名前10位的药物中有8种属于大分子的生物技术药物[2]。大分子药物将成为未来的发展方向，为了掌握这项技术，默克公司收购了凯尼尔沃思（总部位于新泽西州）、GlycoFi和SmartCells公司。最近，除了Ambrx公司之外，默克公司和ZymeWorks公司合作研发“双功能”的抗体，以攻击不止1个分子靶点。
默克生物学实验室副总裁Deborah Law称：“我们认为它非常适合生物试剂的整体策略，其中投送方法尤为重要[3]，因此，我们将致力于认识这些比标准医疗更先进的生物技术研发平台。”
Ambrx首席商务长官Simon Allen称：“这项交易对本公司非常重要，原因不仅是获取的现金，而且是技术的检验。虽然当前的抗体耦合药物正在测试肿瘤，Ambrx的技术能够让高效、安全的药物治疗慢性、非致命的病症，进而影响数以百万的人群。”
Allen 称：“默克公司已认识到耦合生物药物在肿瘤以外的价值和重要性，我们认为这是生物制剂的自然进化。默克公司希望，通过成功开展合作，将在全新的领域开辟新的发展空间。”
“智能炸弹”抗体药物的技术细节
Ambrx公司的独特性是什么？Allen说，该公司能精确地控制抗体结合在毒素上，这是关键的一点。通过尤其长的DNA片段，该公司将人工氨基酸添加到Y型抗体分子的同一位置，在抗体的特异性结合位点上，Ambrx科学家相信他们能够准确控制毒素的结合量和位置，从而优化药物的性能。
当今前沿技术不同保证抗体、毒素联合体的单质性。Seattle Genetics和ImmunoGen 两家公司是这种连接技术的领先者，它们使用不同的制造流程，这意味着存在关于毒素结合量和位置的多种可能性。Allen 称，如果连接在抗体上的毒素不足时，组合药物或许无效，然而结合过多时，免疫系统会被诱使在药物发挥药效之前抵消外来药。抗体和药物结合的单质性更能让组合药攻击病变细胞，同时，也可能引起轻微副作用，这对于治疗慢性疾病，如自身免疫性疾病，至关重要。
Ambrx公司的研究仍处于初期阶段，对于预测候选药物进入临床试验的可能性和时间都为时太早。不过在一年多的时间内，它们具有充足的现金流，这得益于和默克、辉瑞、百时美施贵宝以及德国默克KGaA的合作。
美国“智能炸弹”专炸乳腺癌
“智能炸弹”的原理是利用抗体药物赫塞汀为载体，向乳腺癌肿瘤细胞输送“有毒载荷”，同时不伤害人体健康细胞。
美国杜克大学学者金伯利•布莱克韦尔及其研究团队以991名乳腺癌患者为研究对象。这一疗法的基础是药物赫塞汀，它是第一种针对乳腺癌的基因药物。研究人员把这种药物与一种无法单独使用的高毒性化学疗法相联系，同时运用一种化学物质保持两者结合，直至与肿瘤细胞接触。
研究人员把这一注射疗法称为“T－DM1”，另称为“智能炸弹”。与服用赫塞汀和接受普通化疗相比，这种疗法副作用较小。一些女性患者会出现肝损伤和轻微血栓的状况，但不会承受普通化疗引发的痛苦。
中国首个“智能炸弹”的载体抗体：尼妥珠单抗
相当长的一段时间，中国的靶向药物市场主要被外国进口药物所垄断，2008年，我国第一个用于治疗恶性肿瘤的功能性单抗药物泰欣生（尼妥珠单抗）获准上市，首次打破了国外垄断。“百泰生物是中国罕有的真正具有创新能力的顶尖生物技术企业。”美国博乐新闻这样评价。
EGFR在多种实体瘤中过度表达，如头颈癌、肺癌、结直肠癌中，都存在EGFR过度表达现象。EGFR的过度表达与肿瘤的高侵袭力、高转移性及不良预后高度相关。泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab），是全球第一个以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的单抗药物，中国第一个治疗恶性肿瘤的人源化单克隆抗体。泰欣生能够竞争性结合EGFR，阻断由EGFR与其介导的下游信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化、促进细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、增强放化疗疗效。
独一味公司涉足“智能炸弹”：单克隆抗体类药物
上海独一味生物科技股份有限公司正式与美国公司Apexigen公司签约，涉足抗癌的单克隆抗体类药物，正式进入生物医药领域。
此次上海独一味与美国旧金山湾区Apexigen公司签订关于一种特定的针对血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的人源化IgG1抗体 “APX004”的《许可和商业化协议》，标志着独一味正式迈入了生物医药领域。
Apexigen允许其独家在中国领域内进行该产品的开发、使用、要约出售、制造、营销、进口、分销和促销。上海独一味有权在中国向其任何一家关联方授予从属许可证，在该实体保持关联方身份期间有效。
上海独一味董事长兼总经理朱锦表示，单克隆抗体类药物被誉为“生物导弹”，在中国拥有巨大发展空间，增长幅度超过中药和化学药。在销售类药品前十名中，单抗类药品占50%，单品种销售超过50亿元。目前已有四个涉单抗类药企上市，还有四个正在临床试验中。中国已拥有上海、北京、西安三个研发中心，但与美国相比还有一定的距离。
[2] Stacy Lawrence. Biotech drug market steadily expands[J]. Nature Biotechnology. 2005, 23: 1205-1466
