《C&EN》是由美国化学学会（American Chemical Society）出版的一本权威业内期刊，每期都为读者送上大量有关化学或化工领域的专业内容。近年来，《C&EN》定期会出版一些深度报道，评点业内动态。本月，《C&EN》最新的特刊盘点了2016年最值得关注的40种新药（Top 40 drugs in the pipeline），替我们指出了未来的潜在重磅药物。
《C&EN》评选本榜单的标准是这些新药的潜力与重要性。它们有些针对的是难治的疾病、有些将创新科技转化成了药物、有些则帮助解决最为严峻的公共卫生问题。“这些新药是科学创新的缩影，反映了当下临床研究与药物开发领域令人振奋的一面”，榜单的开卷语这样说道。
限于篇幅，我们将把这份榜单分拆成三篇文章，每篇文章会节选榜单中的关键信息，送给读者。今天，我们将读到《C&EN》榜单中的二十六到四十名。
二十六. GBT440
开发者：Global Blood Therapeutics
针对：镰刀状红细胞贫血症
正常和镰刀状红细胞对比（图片来源：just-health.net）
血红蛋白基因如果发生突变，可能导致血红蛋白的异常聚集，使得红细胞不再具有正常的双凹圆盘形状，而变得形似镰刀，并且出现大量死亡。这就是可致命的镰刀形红细胞贫血症的发生机理。Global Blood Therapeutics开发了一种口服的小分子候选药物GBT440，后者可结合上述的突变体血红蛋白并阻止其异常聚集。今年六月，Global Blood Therapeutics公布了一项1/2期临床试验的结果，并宣布将启动一项针对青少年镰刀状红细胞贫血症的2a期临床试验。在90天的治疗过程中，GBT440有效地保持了六名患者体内的红细胞数量，并且不影响血红蛋白释放氧分子的能力。
二十七. Voretigene neparvovec
开发者：Spark Therapeutics
针对：遗传性视网膜变性
今年七月，Spark Therapeutics发表了其在研基因疗法voretigene neparvove的1期临床试验结果。Voretigene neparvove采用病毒作为载体，向病变的视网膜细胞递送正常的RPE65基因，以修复由于该基因突变导致的遗传性视网膜变性。在这一临床试验中，11名患者没有表现出任何有害副作用，而其中有10名在接受治疗后视力出现了明显改善。目前，voretigene neparvove已获得美国FDA突破性疗法认定，并已在3期临床试验中取得了积极结果。Spark Therapeutics也已向FDA启动了生物药的滚动申报流程。
二十八. IMAB362
开发者：Ganymed Pharmaceuticals
针对：胃癌
德国的Ganymed Pharmaceuticals公司在晚期或复发性胃癌的治疗上取得了重大突破。其正在研发的首创免疫疗法单抗新药IMAB362在II期临床中表现出优异的疗效，达到了包括总生存期延长在内的所有临床终点，并计划于明年启动3期临床试验。这一激动人心的结果在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上被正式公布。一共有161名晚期或复发性胃癌患者参与了该试验，他们肿瘤中的Claudin18.2表达量均高于某规定水平。当IMAB362同化疗联合使用时，患者的中位生存期显著延长，达到了13.2个月，而仅用化疗时只有8.4个月。而这一效果在Claudin18.2高表达的患者中则更为明显，其总生存期从9个月增长到了16.7个月。此外，IMAB362还表现出了良好的耐受性。
晚期胃癌患者的预后普遍较差，五年生存期不到30%，且治疗选择十分有限。IMAB362则有望成为一种全新且高效的胃癌疗法，并可能用于治疗其他Claudin18.2过表达的难治性癌症，包括胰腺癌。
二十九. PVS-RIPO poliovirus
开发者：杜克大学
针对：多形性成胶质细胞瘤
PVS-RIPO结构（图片来源：杜克大学官网）
这里的主角是一个诞生于1990年代的重组脊髓灰质炎病毒PVS-RIPO。这种病毒包含了来自人类鼻病毒的部分片段，因而丧失了正常脊髓灰质炎病毒破坏神经元的能力，但是却能够侵染和杀灭癌细胞，并激起针对癌细胞的免疫反应。最近，在一项由杜克大学Darell Bigner教授领导的1期临床试验中，PVS-RIPO被直接注入了24名多形性成胶质细胞瘤患者的大脑中。多形性成胶质细胞瘤是一种十分危险的脑瘤，中位生存期仅有14.6个月。在接收完治疗后，有三名患者存活了至少22个月，且另有两名患者直到今年五月再没出现过任何疾病的迹象。在存活的患者中，除了一人之外，其他人的脑瘤都没有再继续发展。基于这样激动人心的结果，PVS-RIPO在今年五月被美国FDA授予突破性疗法认定，且其1期临床试验还将进一步扩大。
三十. MD1003
开发者：MedDay
针对：多发性硬化症
维生素B7结构（图片来源：MedDay）
维生素对于健康的益处是众所周知的。不过，你也许不曾想到，维生素有一天也会成为治疗多发性硬化症的针对性药物。这就是MedDay公司开发的MD1003——一种高度浓缩的生物素（维生素B7）胶囊。不同于其他多发性硬化症药物作用于免疫系统的机理，MD1003则是通过促进神经元代谢与合成髓鞘，直接修复受损的神经元。在一项最近完成的3期临床试验中，12.6%接受了MD1003的进展性多发性硬化症患者出现了症状缓解。在完成一项3850万美元的B轮融资后，MedDay计划于今年向欧洲的监管部门提交上市申请，并在美国进行一项证实性3期临床试验，以准备向美国FDA申请上市批准。
三十一. GS-5734
开发者：Gilead Sciences
针对：埃博拉病毒感染
GS-5734结构（图片来源：Chemical & Engineering News）
埃博拉病毒是一种十分危险的致命性病毒。即便能在感染后存活下来，病毒仍有出现复发的可能性。通过与美国陆军传染病医学研究所合作，Gilead Sciences开发了一款有望制止埃博拉病毒的药物GS-5734。在摄取了GS-5734后，人体细胞可将其转化为核糖核苷酸的类似物，后者可被埃博拉病毒摄取，抑制它的RNA复制，从而有效抑制病毒的“死灰复燃”。目前，GS-5734已成功治疗一名出现埃博拉病毒复发的护士。此外，Gilead Sciences正与美国和利比亚政府合作，计划启动一项名为PREVAIL的临床试验，以扩大测试GS-5734的疗效。除了埃博拉病毒外，GS-5734还有望用于治疗寨卡病毒等其他RNA病毒的感染。
三十二. SAGE-547
开发者：Sage Therapeutics
针对：产后抑郁症
SAGE-547结构（图片来源：Sage Therapeutics公司官网）
产后抑郁症困扰着将近10%的新生儿母亲。如今，这一问题有了一个新的解决方案，那就是Sage Therapeutics公司正在开发的药物SAGE-547。SAGE-547基于一种天然产生的激素——孕烷醇酮，是GABA受体的正向别构调节剂，原本用于治疗小儿癫痫，而GABA受体的异常被认为也与产后抑郁症有关。在最近一项小型的2期临床试验中，10名使用了SAGE-547的患者中有7名出现明显的症状缓解，而11名对照组患者中只有1名症状有所改观。目前，Sage Therapeutics正计划进行更大规模的临床试验。
三十三. ADU-S100
开发者：Aduro Biotech和诺华
针对：癌症
STING信号通路是天然免疫反应的一部分。在细菌分泌的特定分子的激活下，免疫细胞中的STING信号通路被激活，进而引发干扰素、细胞因子、T细胞招募因子等免疫因子的大量表达。Aduro Biotech公司则打算利用这一途径，使其转而攻击癌细胞。他们合成了一种STING信号通路的激动剂ADU-S100（一种环状二核苷酸），后者在小鼠实验中显示出了有效的抗肿瘤作用。这一初步结果引起了诺华的注意，于是诺华与Aduro Biotech签订了一份涉及金额达7.5亿美元的合作研发和商业化协议。目前，ADU-S100的1期临床试验已启动。
三十四. 体外扩增的脂肪干细胞
开发者：TiGenix
针对：克罗恩病
说道干细胞疗法，很多人首先想到的是，通过干细胞产生健康组织，用以替代受损和病变的组织。然而，干细胞还可能有另一种实现组织修复的途径，即通过分泌促进组织再生的生长因子和对炎症反应的调节。TiGenix公司如今就在尝试后一种途径，通过从健康成人体内的脂肪组织中分离出干细胞，将其在体外培养和扩增然后再输入患者体内。目前，公司产品链中走在最前端的就是Cx601干细胞疗法，适应症为由于克罗恩病导致的深度肠部溃疡。在近期公布的一项3期临床试验中，超过一半接受异体干细胞移植的患者出现了持续一年以上的症状缓解，而这比例在安慰剂对照组中为37%。最近，武田制药与TiGenix签订了一项涉及金额超过4亿美元的合作协议，以获得Cx601在美国以外地区的商业化权利。
三十五. Ibalizumab
开发者：Theratechnologies和中裕新药
针对：艾滋病
Ibalizumab与CD4的结合（图片来源：《Nature》）
这一由Theratechnologies和中裕新药合作研发的可阻遏HIV病毒侵入细胞的抗体药有望给艾滋病患者带来另一种抗病毒手段。Ibalizumab是一种全人化的CD4单克隆抗体，而CD4正是HIV识别并入侵T细胞所需的关键受体。不过，ibalizumab对CD4的阻断似乎并不影响HIV与T细胞的初步结合，而是干扰了病毒在之后与CXCR4和CCR5等辅助性受体的结合。
在近期公布的一项3期临床试验结果中，40名至少对一种标准艾滋病疗法无反应的患者在接受ibalizumab后，有33名达到了总病毒数减少的主要临床终点。目前，第二项3期临床试验正在筹划中，将为ibalizumab最终向美国FDA提交上市申请提供必要数据。
三十六. CDK4/6抑制剂
开发者：诸多公司
针对：癌症
细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和CDK6）是两种调节细胞周期的关键激酶，负责启动细胞分裂前需进行的DNA复制过程。当这两种激酶过度活跃时，就可能导致细胞增殖失控，进而引发癌变。因此，CDK4和CDK6是理想的癌症治疗靶点。去年，辉瑞开发的CDK4/6抑制剂药物palbociclib获得美国FDA的上市批准，用于晚期乳腺癌的治疗。诺华正在研发的ribociclib也跃跃欲试，其3期临床最近提前结束，并获得了美国FDA的突破性疗法认定。此外，礼来的ademaciclib已在2期临床中取得积极结果。尽管上述三种（在研）CDK4/6抑制剂药物的适应症目前都为晚期乳腺癌，不过许多其他种类癌症的发生也与CDK4/6的异常活化有关，因此也有望被这一类药物治疗。
三十七. 噬菌体疗法
开发者：Pherecydes Pharma
针对：烧伤后感染
“螳螂捕蝉，黄雀在后。”这句话用在细菌身上同样合适。在感染宿主细胞的同时，细菌也可能被噬菌体感染并杀死。尤其是在以“超级细菌”为代表的细菌抗药性问题愈演愈烈的当下，噬菌体成为了一种可能比抗生素更加安全且有效的治疗选择。在欧盟的支持下，来自法国的Pherecydes Pharma如今正在西欧多家医院的烧伤病房里，测试不同组合噬菌体的抗感染效果。在之前的动物实验中，噬菌体疗法已经表现出了显著的抗大肠杆菌和铜绿假单胞菌感染的效果，且安全性良好。
三十八. BMN 270
开发者：BioMarin
针对：血友病
由于编码凝血因子VIII的基因发生突变，A型血友病患者的凝血功能存在明显缺陷。为了避免出现致命性的出血，大多数的患者会定期接受重组凝血因子VIII的治疗。不过，BioMarin公司打算为广大血友病患者提供一套“一劳永逸”的疗法。这就是名为BMN 270的基因疗法，通过腺相关病毒载体向患者体内细胞递送凝血因子VIII基因，使患者能够自行合成正常的凝血因子VIII。在今年七月公布的一项临床试验中，接受了单个剂量的BMN 270的9名A型血友病患者中，有6名在12-28周之后便可合成正常人水平的凝血因子VIII，且没有明显副作用。值得注意的是，另外3名未出现明显症状缓解的患者本身接受了较低的剂量。BioMarin公司计划于明年启动BMN 270的2b期临床试验。
三十九. Nusinersen
开发者：Ionis和Biogen
针对：脊髓性肌萎缩
脊髓性肌萎缩是由于单核苷酸突变造成的。某些单点突变可使得SMN2基因所转录出的mRNA的正常剪接受阻，造成其翻译出的正常SMN蛋白量减少。最终，患者的神经和肌肉明显退化，且寿命缩短。Ionis Pharmaceuticals开发出了一段特殊的寡核苷酸链nusinersen，可特异性地结合SMN2 mRNA上造成剪接出现异常的位点，使得正常SMN蛋白的翻译能够继续进行。研究显示，nusinersen可显著恢复脊髓性肌萎缩患儿的运动功能。在一项成功的3期临床试验后，Biogen通过向Ionis支付了7500万美元，获得了商业化nusinersen的权利，并计划于今年向美国FDA提交其上市申请。
四十. BET抑制剂药物
开发者：诸多公司
针对：癌症
BET是一类具有转录调控功能的蛋白，可通过特定的表观遗传标记对基因进行识别。临床前研究显示，BET抑制剂能够通过下调关键原癌基因的表达，使得多种类型的癌细胞分裂停止。这一重要发现引起了多家药企的高度重视。去年春天，罗氏就以5.35亿美元收购了Tensha Therapeutics，后者开发有BET抑制剂药物TEN-010，并已显示了初步的临床效果。同时，许多其他的医药公司也开展了一系列BET抑制剂药物的临床试验，包括默沙东、艾伯维、BMS、Gilead Sciences和Incyte等。
参考资料：
[1] Top 40 Drugs in the Pipeline – C&EN
[2] The herpes zoster subunit vaccine
[3] Spark Therapeutics官网
[4] 速递 | Ganymed胃癌精准免疫疗法药物II期取得突破性进展
[5] Wikipedia: biotin
[6] Aduro Biotech官网
[7] Novartis CDK4/6 inhibitor LEE011 (ribociclib) receives FDA Breakthrough Therapy designation as first-line treatment for HR+/HER2- advanced breast cancer
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