未满足的临床需求
还是那句老话：满足未满足的临床需求，是药物研发永恒的主题。帕金森病这个领域当然也不例外。
个人认为，该领域有两大未满足的临床需求：一是“开关效应”，二是非运动症状。对应地，全球药物研发主要采取了两种策略。
两大未满足的临床需求及应对策略
新型制剂主导药物研发
临床证据早已证明，长期间断性地使用多巴能类药物，容易产生“开关现象”，这给中晚期的患者带来极大的痛苦。能够快速缓解运动功能障碍的速释制剂，以及通过持续平稳给药显著缩短“关闭状态”时间的缓控释新制剂，成为当前药物研发的两大热点。
1、快速缓解运动功能障碍的速释制剂
36岁就得了帕金森病的台湾中山大学李良修教授，在他的《走过帕金森幽谷》一书中，这样描绘帕金森病的“开关现象”：
“生命，对许多人来说，是出生与死亡两个端点中间的一条线，上帝的钥匙只开关一次；对帕金森病患者来说，生命是每天好几次生死的搏斗，每天“开关”好几回，“一开一关”犹如从天堂坠入地狱。”
“从天堂坠入地狱”是对“开关现象”给患者带来极端痛苦最确切的描述。因为谁也无法预测这一现象会在何时何地发生。患者只能待在家里，随之而来的是孤独、焦虑、抑郁、甚至精神分裂……
图片来源. APO-go SmPC 2012
如何在“关闭状态”以最快的速度、最大限度地缓解运动功能障碍，成为该领域药物研发的一大焦点。
快速缓解运动功能障碍的速释制剂
已上市的药物中，最典型的是Britannia的APO-goPEN（阿扑吗啡预灌装注射用笔），商品名为Apokyn，皮下注射给药10min内起效，有效时间可持续1h。
Apokyn的有效性
数据来源：FDA
Apokyn规格为30mg（盐酸阿扑吗啡浓度 10mg/ml）,通过调节注射笔上的剂量调节器调整给药剂量。目前，已在英国、法国、意大利、美国、日本等国家上市。由于该药用药频繁较高（1-10次/天），顺应性成了很大的问题。即便在老龄化最严重的日本，2015全年的销售额仅为1600万美金，路透预计2020年基本维持在2600万美金左右。
对于口崩片，口溶膜、吸入剂等新型制剂，顺应性较APO-goPEN更好，未来市场值得期待。
2、显著缩短“关闭状态”时间的新型制剂
学术界已经证明，模拟人体正常多巴胺持续稳定的供应，能够显著缩短“关闭状态”的时间。因此，开发释药平稳的新型制剂或新的给药途径成为当前药物研发的重点。
显著缩短“关闭状态”时间的新型制剂
相较于快速释放的药物，该类药物的研究更为火热。
在市场上取得巨大成功的多巴丝肼、普拉克索以及"左旋多巴/卡比多巴"的复方制剂，均被开发成了缓控释制剂。在提高顺应性，降低运动障碍发生率的同时，更进一步地稳定了各自的市场地位。新型制剂具有进一步发挥药物临床潜力，维护产品生命周期的双重作用，这类药物的开发就是非常好的案例。
此外，近几年上市的药物中，最引人瞩目的有两个：一个是Impax的RYTARY，另外一个是AbbVie的Duopa。
RYTARY于2015年1月在美国获批，该药为口服缓控释胶囊，包含即时释放和缓释释放两部分。值得注意的是，RYTARY虽为缓控释制剂，但其目的并非提高用药顺应性（用药频率仍为3次/天），其最大的价值是通过平稳给药显著缩短“关闭状态”时间。投资者分析，该药2021年全球销售额在4亿美金左右。
RYTARY的有效性
数据来源：FDA
同样在2015年1月，Duopa登陆了美国市场，该给药系统看似很新颖，其实早在2004年2月就已在瑞典上市，2005年登陆欧洲12个国家，2015年10月又在日本递交了上市申请。
该给药系统为药械结合装置，用于晚期帕金森病患者运动功能障碍的波动，采用一个小输液泵直接将含有卡比多巴/左旋多巴的药物凝胶经胃部输送至十二指肠，药物缓慢释放可达16小时。
Duopa给药示意图
图片来源：Parkinson‘s Resource Organization
该系统最大的优势也是显著缩短了“关闭状态”的时间。
Duopa的有效性
数据来源：FDA
路透预测该药2020年全球销售额为6亿美金。尽管市场前景良好，但个人认为，这种治疗方式局限性很大，由于该治疗方式需要手术将导管从腹部植入十二指肠，这极大地增加了手术的感染风险，且导管迁移风险也不可忽视。
不过，放眼该领域的整个研发现状，Duopa给药系统已经算是很先进的了。
新靶点药物开发异常艰难
据路透统计，除3个诊断试剂外，全球已上市的抗帕金森病药物共45个，其中多巴能类药物31个，占全部药物的2/3。具体靶点分布如下。
全球已上市的抗帕金森病药物靶点
数据来源：Thomson Reuters Cortellis （截止2016/06/26）
全球已上市的药物只能缓解帕金森病的运动症状，对于非运动症状（精神障碍、抑郁、自主神经衰弱、睡眠障碍、多巴胺失调综合征等）几乎无能为力；目前，对于非运动症状的治疗以现有的精神类药物为主，但这些药物往往又会加重帕金森病的运动症状。
“兼顾运动与非运动功能障碍”成为新化学实体（NCE）开发的核心目标。但到目前为止，全球范围内，非运动症状的临床后期研究并不多，成功的更是凤毛麟角。
部分处于研发后期的抗帕金森NCE
经过科学家们几十年的努力，该领域终于在今年诞生了NUPLAZID（Pimavanserin Tartrate）。该药原研公司为ACADIA ，2016年4月29日获FDA批准上市 ，适应症为帕金森症并发的精神疾病（幻觉和妄想症）。NUPLAZID在帕金森领域为全球首个非多巴胺神经递质类似物，其最大的成功在于：在抗帕金森病精神病的同时，无增加运动障碍的副作用。
NUPLAZID的有效性
数据来源：FDA
NUPLAZID作为该领域的First-in-class，在临床数据公布之初，就引起了全球多方投资者的青睐。路透预计该药2021年的全球销售额21.89亿美金。
启发
本月初，与大家分享的一篇题为“全球临床研究成功率趋势分析：肿瘤药竟垫底”的文章。数据告诉我们：“站在巨人肩上”的新药开发模式{505(b)(2)模式}优势非常明显。
在全球医药研发失败风险越来越高的环境下，开发新靶点NCE越来越难，帕金森领域尤甚。新型制剂及新型给药系统作为“505(b)(2)模式”的研发热点，在帕金森领域不失为一种明智的选择。
