王秋菊：聋病基因组计划及其实施方案
自人类基因组计划实施以来，基因组技术便得到了迅猛的发展。中国从参与人类基因组计划到引领百万人基因组计划，展现出了雄厚的科研实力。2014年3月1日，第15日国际爱耳日前期，王秋菊教授率先提出拟开展中国聋病基因组计划的设想，并进行一年余的准备和调研；2015年11月8日，由CPAM-耳内科分会与中国遗传学会遗传咨询分会共同发起的“中国聋病基因组项目”在沈阳正式启动。在本次培训班中，王秋菊教授为学员介绍了中国聋病基因组计划及其实施方案。
耳聋与精准医学其中的关键是破解发生在整个听觉传导通路的病变，三十年来，从直接测序到NGS，不断发展的技术被应用与聋病基因的发现与检测。王秋菊教授讲解了遗传性耳聋基因的发现，其中包括132个基因克隆（89非综合征+43综合征）。
王秋菊教授以我国首例遗传性耳聋PGD的一级预防为临床实践典范进行介绍。2015年1月29日，我国首例成功阻断重度遗传性耳聋第三代试管婴儿顺利诞生，实现了我国聋哑防治从二、三级防控到一级预防性优生的里程碑突破，并阻断了家庭遗传性耳聋的垂直传递。该临床研究由王秋菊教授和山东大学附属生殖医院陈子江教授团队等单位合力攻关，首次综合运用胚胎植入前遗传学诊断（PGD）、无创产前检测（NIPT）和无创产前诊断（NIPD）技术成功阻断GJB2基因突变致遗传性耳聋的垂直传递，标志着我国对单基因遗传病的预防已达到国际先进水平。
谈及新生儿听力及基因联合筛查，王秋菊教授对GJB2、GJB3、SLC26A4和MTRNR1四个基因20个位点筛查结果进行比较，“遗传性耳聋致病基因的发现空间巨大，临床分子分型诊断与个性化干预需求迫切”，此外，她还对基因筛查数量的选择及意义进行分析。
本次授课，王秋菊重点介绍了中国聋病基因组计划（CDGP）。CDGP旨在开展基于聋病基因组学的聋病精准医学研究，建立中国聋病患者的基因型与表型数据库，建立聋病临床遗传咨询体系，提高我国聋病防控整体水平，有效降低遗传性耳聋的发生率。CDGP的目标是五年内完成10-20万例聋病基因组研究；宗旨是绘制中国人群耳聋基因图谱，制定临床聋病基因筛查诊断指南，建立中国聋病遗传咨询师专业体系，并培养合格的临床一线工作的聋病分型诊断，评估，干预指导，聋病遗传咨询师，为提高我国聋病防控水平做出一定的贡献。
如何来实施中国聋病基因组计划？为此，王秋菊教授对整个项目的整体部署、纳入患者的标准、项目目标、参与单位合作模式、参与单位的责任与义务、随访及遗传咨询及信息化网络等进行详细讲解，并介绍了整个中国聋病基因组计划的实施流程。“凝聚人才，实现梦想，让我们一起扬帆起航”，王秋菊教授说。
关静：中国聋病基因组计划（CDGP）信息管理系统的操作与使用
在本次培训班中，北京解放军总医院耳鼻咽喉研究所关静博士为学员介绍了聋病基因组计划的具体操作系统使用，并对信息化系统的实际操作进行答疑，包括整体流程简介、采样盒介绍、网站介绍、首席单位的操作、合作医院的操作及检测机构的操作。
采样盒/系统由CDGP首席单位主导开发和设计并进行分发、跟踪管理，采样盒聚样品收集、存储、运输、定位等功能一体，保证CDGP样本的有序管理，是CDGP项目正常运行的基本保障；首席单位负责CDGP的整体设计与实施，为合作单位提供专业的系统培训，为检测机构制定样本检测要求及规范，实时跟踪样本状态及检测进度，掌控样本检测质量，对检测结果和检测报告把关；检测机构按照CDGP的要求对送检样本进行检测并出具检测报告，负责样本的检测、存储、管理，将数据上传至CDGP信息化管理系统，同时负责将样本、检测报告、检测数据统一汇总到首席单位；合作医院根据首席单位的要求，采集临床样本，记录病例信息登记表及所有听力学检测报告，并负责将样本寄送到检测机构，同时还需负责患者检测报告的核对与发布，并为患者提供遗传咨询服务。
关静博士向学员详细讲解了采样盒，包括采集对象、说明书、病例信息登记表、查询、咨询卡、标本收集等；关于基因检测报告，她重点讲解了报告的解读和临床咨询。CDGP拥有独立的信息管理系统，该系统包含整个项目的介绍，包括项目背景、项目的发起单位、参与单位、项目的主要目标、项目的宗旨、项目的实施方案，讲述国内外研究进展、国内外新闻、国内外知名的会议、国内外知名专家访谈，同时为遗传咨询提供在线交流，并可在线学习相关培训资料、案例解读等。在本次课程中，关静博士为学员一一讲解该系统的使用。
赵立东：遗传性综合征型及线粒体相关的耳聋
综合征(Syndrome)是指在某种病理过程中，当出现一个症候时，同时会伴有另外几个症候。这一群症候是很定型的，将其统一起来进行观察则称为综合征。在本次培训班中，北京解放军总医院耳鼻咽喉研究所赵立东教授做了《遗传性综合征型及线粒体相关的耳聋》的主题报告。
世界上最早的综合征型耳聋要从1958年讲起，Albrec于1858年报道3例耳聋-眼盲的兄弟，至1914年Charles Usher 报道了69例视网膜色素变性伴耳聋的患者，1935年基本确立 Usher综合征这个名字；初步统计，目前世界上总共有大约有420种综合征型耳聋。赵立东教授从耳聋程度、发病率、遗传因素、突变基因和发病机理及遗传方式等讲述了综合征型与非综合征型耳聋的区别。并介绍了常见的几种综合征型耳聋，包括Waardenburg 综合征、Branchio-oto-renal 综合征和Usher Syndrome。
Waardenburg 综合征又称内眦皱裂耳聋综合征或耳聋白发眼病，发病率为1/42000 ，占先天性耳聋的1.43%；Branchio-oto-renal 综合征常染色体显性遗传性耳聋，发病率为1/40000，中国约34195名患者；Usher Syndrome遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合征、视网膜色素变性-感音神经性耳聋综合征和聋哑伴视网膜色素变性综合征，在授课过程中，赵立东教授为学员讲解了这些综合征的分型及致病基因、临床表现和遗传咨询等。
此外，赵立东教授还为学员讲解了与线粒体DNA突变相关的耳聋。线粒体DNA的突变率比核DNA高10-20倍，线粒体DNA缺少组蛋白的保护，没有DNA损伤的修复系统，且线粒体DNA拷贝数多，每个线粒体基因组中的任何碱基都可能发生突变。赵立东教授阐述了线粒的基础知识、线粒体体病的遗传瓶颈、线粒体遗传病母系遗传及母系遗传机制等。
关于线粒体DNA 突变导致的耳聋，赵立东教授指出了八点：双侧感音神经性耳聋，常伴有持续性耳鸣；具有对称性；高频听力损失为主；有时是进行性；同一家庭内部的个体之间听力损失程度不同；听力损失程度与肌肉内突变mtDNA所占比例有关；氨基糖甙类抗生素加重耳聋；主要是蜗性耳聋，但也有的表现为听神经病特征（T1095C）。此外，他还介绍了致聋的rRNA 突变、线粒体疾病涉及到的科室以及线粒体病诊断标准与诊断思路。“对于每一个普通的耳聋患者，只要你愿意花时间去研究，就能发现很多名堂”，赵立东教授表示。
袁永一：隐性遗传性耳聋与SLC26A4基因突变
在培训的第六天，解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科袁永一教授做了《隐性遗传性耳聋与SLC26A4基因突变》的主题演讲，主要围绕常染色体隐性遗传性耳聋、SLC26A4基因分子流行病学及致病机制、SLC26A4基因诊断及产前诊断和SLC26A4基因遗传咨询展开。
常染色体隐性遗传性耳聋是最常见的遗传性耳聋，占非综合征型遗传性耳聋的80%。耳聋基因为隐性，位于常染色体上；只有在两个分别来自父母的等位基因均突变时才出现耳聋，即纯合突变或复合杂合突变才致聋； 临床表现多为双耳语前重度-极重度SNHL，但少数耳聋基因如SLC26A4、TECTA、TMPRSS3等可表现为中度感音神经性耳聋，MYO3A表现为迟发性感音神经性耳聋； 受我国计划生育政策的影响，常常表现为散发。
讲解常染色体隐性遗传性耳聋之后，袁永一教授紧接着讲解了SLC26A4基因分子流行病学及致病机制，并以其发表在《Plos One》杂志上的研究为实例进行介绍。他们对来自全国27省市自治区的2352例耳聋患者进行SLC26A4 分子流行病学研究，发现中国耳聋人群中EVA至少占11%，汉族耳聋人群中EVA至少占13%，此外，共发现SLC26A4突变类型 86种，尚未见报道的突变类型47种，不同民族、不同地区SLC26A4 突变检出率及突变谱不同。
在讲述SLC26A4基因诊断及产前诊断时，袁永一教授指出，基因诊断依据主要为以下几点：SLC26A4目前是导致中国人群耳聋的第二位病因；中国前庭水管扩大人群SLC26A4检出率高达96%；携带SLC26A4纯合突变或复合杂合突变的患者100%为前庭水管扩大或Mondini畸形 ；30%左右携带SLC26A4单杂合突变的耳聋患者表现为前庭水管扩大或其它内耳畸形 。此外，袁永一教授还介绍了SLC26A4基因诊断特点、产前诊断原理、产诊的取材时间和部位，重点讲解了稳定高效经济的PGD方法。
SLC26A4基因遗传咨询是袁永一教授本次授课的最后部分内容，她介绍耳聋遗传咨询的额步骤，包括遗传学评估、耳聋基因检测和遗传信息提供，并指出了SLC26A4基因遗传咨询要点，包括按常染色体隐性遗传方式进行遗传咨询、先证者父母风险评估、先证者同胞风险评估、先证者后代风险评估、产前诊断、治疗六方面。
典型案例的讨论
最后，来自于解放军总医院（301医院）专注于临床一线遗传咨询和聋病遗传学研究的6位博士、博士后，从常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、X连锁隐性遗传等聋病咨询实例，以及几类特殊案例，包括：新生儿“听力筛查”通过而“基因筛查”未通过的患儿的咨询问题及经验、婴幼儿听神经病患者的基因分析策略及咨询建议和聋哑夫妇生育咨询等，与学员们共同分享了聋病遗传咨询经验体会及咨询要点，让学员们对聋病遗传咨询的重要性有了更真实、深入的了解和体会。
附：第二届遗传性耳聋遗传咨询培训班日程
