一直以来，在生物医学的各个领域，研究人员在基础研究中取得新成果的脚步都在不断加快。但是，转化医学领域可以说是个例外：将基础研究的成果转化成临床治疗手段，让患者从中受益，在这一过程中，似乎进行的并不像其它领域那么顺利。
2014年5月，来自世界各地的生物医学转化领域的研究人员们汇聚在德国柏林，共同商讨该领域研究进展所面临的障碍，并且通过对研究方法的严格分析，重新定义转化医学的概念。
Translate! 2014的主旨与以往不同，并不将注意力集中于研究数据，而是重点分析有哪些因素有利于将新的方法、技术、药物或者设备转化成能够令患者获益的应用，同时也找出哪些因素会阻碍这个过程。
综合会议最终取得的观点来看，想要提高基础研究向临床受益的转化率，只能通过改变整体的思维观念才行。
“转化”的概念是什么？有哪些人在从事这一工作？
首先，我们需要讨论一下到底什么叫做转化医学。
这并非是换汤不换药的概念炒作，不是长久以来，人们想要将基础生物医学研究结果，应用于潜在的临床治疗中的简单转变。也不是简单地让临床工作人员和基础研究者搭档，就能够解决的问题。
转化医学是一种创新的行为，具有确定的、具体的临床可行性，以及积极主动地达成最终实践目标的特点——在这一描述中，强调了超越科学及医学概念，指出以临床应用为本的观念，才是该领域成功的关键所在。
在商业领域，往往将“创新”定义成“创造价值的新颖性”；在医疗领域中，生物医学概念和早期的产品，如果能够实现新的治疗方式及影响，就可以被认为是“有创造性的应用”。这往往是由临床市场所定义的，而非研究领域。学术界将“创新”定义成是有创造性的、新颖性——未经报道过的科学或技术，不考虑其实际应用或商业价值。所有这些各执一词的定义，常常使得人们在就生物医学转化进行讨论时，难以达成一致的观点。
有效的转化生物医学研究，往往会清晰陈述临床需求，并且对应用的生物学机制具有全面、扎实的了解。为了达到这样的水平，通常都需要循环往复的印证研究（具体模式可以是从实验室到临床再到实验室，或者从临床到实验室再回到临床）。
这种循环往复的印证研究方法不仅仅超越了“反向转化”的范畴，还包括首先就在人体上进行研究，然后才追溯其更加基础的研究，从而阐释临床需求以及对患者进行治疗的结果背后的机制。
往复型转化方式，在一定程度上使新的治疗手段减少了风险。仅仅是伸出手指着远处的目标，与积极主动地去构建一个概念性的、科学的、具有可行性的桥梁来实现目标是完全不同的。在坚持提高技术转化效率的同时，技术专家领域必须时刻保持警惕，不要使人们对基础及转化原则造成混淆乃至偏离。
不要放弃基础研究
基础生物医学研究是发达国家经济体的驱动力，促进了新的科学发现不断涌现，而且，对于获得有关人类生物学的新知识，以便进行进一步的研究与技术发展是至关重要的。尽管基础研究可以促进创新产品的产生，但是基础研究自身很难实现直接的转化。只有经过优选的基础科学发现，才适合进行技术转化。因此，在研究学界，富有想象力的、研究人员所组成的大型网络需要不断加以锤炼，才有可能抓住为数不多的、具有转化潜力的科学发现，最终推向临床市场。
由此，对于研究者、基金提供方以及整个公众而言，认识到基础研究的重要性是十分关键的，那些常常还处于探寻阶段的基础研究才是催生技术进步的平台。回望一下技术创新的发展历史，会发现这是一个充满了这样的事例：由假说/理论驱动的研究，到最终获得超出预期的、新奇的发现，从此开创了全新的研究领域。任何想要改变或者约束基础生物医学研究范围、多样性、数量的想法，都是与创新及开发卫生医疗进展的潜力的理念相违背的。
无论怎样，在生命科学领域，“发明及发现”的研究模式广泛存在，尤其是技术驱动的研究范畴。这一模式强调新技术的发明与新方法的发现，但是往往忽略了对基础研究成果在临床应用潜能的验证，以及对于技术的进一步完善升级，使之运行更可靠、性能更强大、可量化，以及能够通过管理部门的审查。很多研究者容易产生这样一个错觉：当他们在从事发明与发现的工作的同时，也在实现着技术转化。
而事实上，他么只不过是把他们的研究发现传递给其他什么人，期待着别人能够进行接下来的技术转化。在这样的例子中，在“发现与发明”这一步之后，想要实现转化，还需要进行很多关键而艰难的决断与工作：研究结果的传递，需要相关的工作人员相当勤勉的工作，以及十分谨慎的态度，来判断哪些是可以实现转化的技术。现实中，从基础研究领域进入技术转化的例子十分少见，往往留下了一系列未能验证和实现的远景。
根据美国国家卫生研究院（NIH）的数据，80%到90%的研究项目在进行人体实验之前便以失败告终；而少而又少的进入临床试验研究的项目，需要长达15年的时间，来判断临床应用的可行性和效果。然而，很少有基础研究项目可以实现从科学新发现到实际应用的转化。如果该发现的确是新颖的，前所未有的，研究者往往会选择做进一步的研究，希望有更多、更深入的发现，而忽略了进行转化的可能性。
这种传统的将注意力集中于基础研究为核心的思维模式，造成了许多具有巨大潜力和希望的基础研究结果，没能转化成为可以用于实际的技术，对其转化的可行性和价值往往都没有进行过任何检测和证实，从而对该发现是否具有进一步转化为的潜力，以及可能孕育的产品，乃至市场、投资者等方面的众多因素也就无从知晓。事实上，尽管困难重重，认识以及尝试解决这些难题，将基础研究经过筛选，推向转化进程，正是我们要做的事情，让患者能够从科学研究中获益。将早期的科学发现被动的“转移”给其他人，希望别人去实现技术转化的目标，这种做法在生物医学转化领域是非常没有效率，而且常常是无效的。尽管经过深思熟虑的系统化的研究进程，可能更容易取得好的结果，但是，想要筛选和鉴定那些适合进行转化的新发现，是非常困难和费时的。
那么问题来了，究竟应该由谁负责这个困难的衔接阶段的工作，以便指引我们将早期研究发现推向下一阶段的转化过程呢？我们认为，应该是那些自认为是转化科学家的人，以及致力于为患者带来福音的生命科学领域的研究者们。目前，在全球研究与发展领域所发生的一些改变，十分引人瞩目，人们正在改变他们的态度，更加主动地承担其责任，借助更加合理的组织结构、资源以及决策进程，确保转化医学领域的进展工作。
早在10年前，转化医学领域就发表过这样一句声明：“如果没有合理的机制及基础结构来实现系统连贯的技术转化，来自基础科学研究的数据与所有信息都将无法有效惠及大众。”这促进各国采取了相应的行动。
2006年，美国NIH发起建立了临床与转化科学基金（Clinical and Translational Science Awards, CTSA）项目，最近又建立了NIH国家转化科学进展中心（National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS），旨在集中力量加快全国在转化医学领域的研究进展。NCATS目前对美国的61个研究机构组成的联盟提供相应的基金支持。
在德国，由德国联邦政府建立了6个卫生研究中心（Centers for Health Research），迎接转化研究领域的挑战。由于研究中心属于多个机构共同构成，具有各自独立的结构，有利于将最好的大学的专家、学术知识，他们所任职的教学医院，以及除大学之外的其它研究机构等各类优质资源整合在一起。柏林卫生研究所（Berlin Institute of Health, BIH）也是在这样的背景下应运而生的。BIH的建立，为研究者们采用综合方法，对基础及临床研究结果加以利用提供了共同的平台。
现在的当务之急是，就转化科学的话题进行全球性的讨论：谁负责促进有意义的基础研究结果转化成产品？谁负责将临床需求与新技术发展的风险进行评估？谁负责将转化获得的产品推向临床及市场？如何将这些目标进行最佳的整合，从而建立一个具体的、相互协调发展的、有效路径？
将每一个生物医学发展都进行转化是不现实的，因为那样将面临着无法负担的高昂成本，而且也没有必要这样做，因为大部分的发现都是没有转化价值的。
但是，如果由于筛选鉴定环节的问题，不能有效捕捉到本来就为数不多的，适宜转化的新发现，将其推向临床，惠及患者，也同样是一种巨大的浪费。因此，在目前的转化策略中，对基础研究的学术发现进行商业审批是其核心的一个步骤，这样可以保证商品开发的价值与效果。
还有一个问题，即便加入这个环节，也并非意味着万无一失，还需要确保产业效益的平衡；对于一个稳定的企业，至少需要做到的是：商业转化失败所带来的损失，可以由成功的案例带来的效益来弥补。如果说效益动力对于一个商业化过程非常关键的话，那么，成功实现技术转化所带来的最终益处是，医疗水平的提高，以及全世界患者生活质量的提高。为了实现这一目标，所有参与Translate!的人员达成共识，以下几点是提高转化成功率的首要因素。
联合起来，刻不容缓
由于转化科学涉及到不同研究团队间彼此协调、交流合作，这些团队的专业技能、知识等也各有不同，所以，需要建立一个跨学科的合作模式，让参与其中的研究人员能够交流学术知识、技能，并建立进一步工作的团队。在这一方面，临床科学家与生物及生物医学领域的研究者可能需要与工程师共同合作，此外，也包括与医疗服务提供部门、专利部门、企业、管理部门等多方协作，确保信息成果的有效传递，将基础科学研究成果推向临床前试验，以及进行早期的临床验证。
构建合理的平台，让参与其中的人们可以交流不同的理念、才能、远景，以及在学术与基金部门之间进行无缝交流，将有利于整合资源、知晓风险及收益，并且将筛选评估有潜力的转化目标这一过程进行高度简化。但是，所有这些，真正实施都比纸上谈兵要困难得多：对转化过程及结果的评估已经鉴定出了一系列复杂的因素，对今后的实施与决策进行了预测。决定是否进行技术转化，依靠多方面因素的作用：专业知识、证据、资源以及每一步骤中的不断对话。
图1 通力合作。
临床医疗与药物的研究进展需要专业的转化科学领域专家——接受过全面训练的转化科学家，在多种领域接受过教育，能够有效地和各类利益相关者进行沟通，积极将早期的理念推向产品生产的阶段。
大部分的基础及应用研究都是在学术领域进行的，而绝大部分的产品开发、后期的临床试验、管理部门审批、产品生产及配送等环节都是由公司企业来完成的，需要相应的商业领域的投入与努力。
按道理来讲，学术及商业领域双方应该联合，共同分享专业知识与技能，以利于基础研究成果的传递。然而，现实是无处不在的障碍广泛存在于孰轻孰重的优先次序、文化、理念以及具体进程中。
目前的学术结构及职业发展道路中，对于研究人员的奖励主要基于研究的创新性和独特性，而几乎不考虑其实用价值。在大部分的学术机构中，以转化为导向的研究工作所获得的回报要低于诸如发表论文的数量或者所获得的基金数额等所谓的“传统经典”的方式。
学术奖励机制不应该局限于发表论文的质量、数量或者期刊的影响影子，同样需要考量研究成果是否促进了医学治疗方法的进展，及患者是否能够从中受益。当然，有效的技术转化需要研究团队的专业知识，以及从实验室到临床再回到实验室的循环往复中，贯穿始终的协调合作，理想的状态应该是形成连续的过程；然而，这样的团队工作很难对参与其中的个人贡献进行有效的评价，这一点与传统的学术研究有所不同。
大学里年资尚浅的年轻老师，面临紧迫的时间压力，需要在有限的几年时间里，证明自己的学术能力，以便获得终身教职，实现事业上的稳定发展。因此，他们往往没有充足的时间，投入到转化医学的研究领域，因为要想证明临床应用的效应通常需要较长的时间。需要据此建立新的学术评估机制，从而鼓励研究人员能够、敢于进行转化技术研究，让年轻科学家相信，投入这一领域的研究，同样可以帮助他们获得稳定的职业发展。这无疑将激励最优秀的、最聪明的人才，参与到转化科学相关的基础研究中来，并进行相关的临床试验。
尽管对于年轻学者来说，具有创新能力及发表一定数量的文章，是能够在初步的学术领域胜出的基本条件，但是，长远来看，想要获得更进一步的职业成功，需要对其它相关学科始终保持关注及开放的态度。目前的基金发放机制及研究生训练与导师模式，往往过度集中在很窄的研究领域及课题上，缺少将早期基础研究发现推向临床应用所需要的大局观。研究生及年轻学者应该获得有关转化医学各方面的教育，包括该领域面临的难题与挑战、奖励机制以及涉及的多种学科等。在教学中采取多学科教学方法，将产生超过预期的益处，因为在教授生物医学知识的同时，学生无形中已经受到了转化医学的专业训练。
如果能够仔细考量那些并未直接参与研究的利益共享者的思维模式，同样可以为转化科学带来益处。临床医生及患者的诉求，以及产品的终端用户是基本的资源及合作伙伴。患者的拥护有利于研究获得支持，以及临床试验的进行。大部分的临床数据都需要成本高昂的多中心合作模式，以便得到可靠的、可重复的临床评估。全世界科学家、企业家、商业管理部门，患者需要相互交流与合作，才能最好地完成这一目标。
转化科学的专业化进展：学习如何更早地判断失败
坚持不懈，一直都致力于提高医疗水平的研究者们，应该将“专业的转化科学学者”作为自己的职业定位。专业化的一个关键因素是，对转化科学的各类相关领域进行早期、专门化的训练。这样的观念模式需要：
(i)基础科学的强大根基，从而阐明基本机制的重要性；
(ii)深入理解包括基金发放方式，以及在基础、应用及临床研究和开发各个环节所面临的障碍；
(iii)对临床试验条件的专业知识，及其如何贯穿于从临床前研究一直到管理部门具体条例中的实施方式；
(iv)简洁的产品开发意识，优秀的生产实践（GMP）以及终端用户的需求。
此外，由于不当的筛选而导致的转化过程中的风险及不利影响及浪费，也需要引起足够的重视。如果在临床前试验中就加入合理的设计需求，基于产品设计及质量体系的专业知识，就可以有效避免不必要的、且往往是成本很高的产品重新设计及重复试验。因此，对于年轻科学家，最核心的是对其进行严格的转化科学的训练。
专业的转化科学家认识到，很多临床前期的疾病模型，以及实验室内构建的环境缺少科学家所期待的，预想中的可靠性，来保证成功地将基础理念转化成真实的生命体中。
造成这样的差异的原因在于，常见疾病模型（生理学的、病理学的、解剖学的及新陈代谢的）固有的局限性；对构建的模型的疾病指征或者病理学方面缺少足够的了解；或者是实验设计的缺陷。
对临床前期研究进行系统回顾发现了很多问题：实验设计中内部效力过低，例如缺少合理的随机化、盲化处理，或者统计检验力不足；也存在着外部效力过低的现象，例如在年轻、健康小鼠内构建老年病。这些实际操作中的问题常常阻碍了将基础研究发现的成果成功进行转化成临床应用。对临床试验失败的预测分析有可能利于对临床前期疾病模型的改善及更新，从而产生更加可靠、可重复性更高、更容易预测的结果。
为提高试验的可重复性，有些杂志，包括Science Translational Medicine、Science及Nature等，以及基金提供机构，例如美国国家神经疾病及中风研究所（U.S. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, NINDS），开始着手制定技术研究报告清单以及文章发表要求。尽管这些要求主要集中在稿件修订阶段，但其实施速度却更快——例如，在研究构想（理论假设及试验设计）方面——会更好地改变转化科学家的理念，从而确保临床前期研究可以取得更高的成功率。
对失败的经验教训加以反思及鉴别，是药物及靶标筛选中一种高效率的模式，同时，对于提高转化科学研究，以及为年轻研究者提供范例，也都是必需的条件。在制药行业的产品链研发中，通常而言，会经历很多失败，而基础研究学者则先天缺少承受此类失败的能力。因为，阴性结果是很难发表文章的。
对于这一问题，有一些期刊杂志已经有所行动，开始为这种文章发表的不公鸣不平，有些杂志特别开辟了“阴性结果专栏”，也有些新的杂志，专门刊载具有重要意义的阴性结果的研究文章。对于这些变化，到底是对得到阴性结果的研究者的一种补偿措施，还只是想把阴性结果类的文章区别开来，目前还尚不明了。一种更好的、能够强调阴性结果重要性的机制是，将阴性结果与对应的阳性结果比对发表，让读者能够理解阴性结果所蕴含的意义，包括治疗手段的基础及明确的新发现，或者患者病理生理学的详述（而不是仅仅呈现一个失败的研究结果）。
不幸的是，失败的研究及阴性的结果，往往难以在学术界找到立足之地。终身教职的评定与职位晋升系统，对于此类研究评分很低，无论其对于准确地报告结果及转化科学有多么重要的意义。很多深入的机制分析缺少与人类生物学的相关性，其结果只是建立在实验中所构造的特殊环境之上；可是，这样的研究却反而受到更多的重视和更高的评价。
而那些报告一个失败的临床试验的文章中，也许给出了很有价值的信息，例如对疾病更直接和深入的了解，一种新药的药理机制或者药物毒性等，却很难获得相应的肯定。因此，学习如何更早地判断失败，从失败中汲取经验，以及呼吁学界认识到失败的重要性，就成为了转化科学专业化进程中的核心举措，应该得到大家的重视、讨论以及奖励。
基础架构
仅仅是改变教育模式——包括专业化训练——并不能确保转化科学走向成功。一个运作良好的基础架构应该拥有一个主干系统，对创新发现进行审查和分类，对可能满足临床需求或者治疗理念的潜在方法进行鉴定，推动可靠但简单的技术的发展，以及剔除那些失败的案例。
在一些情况下，学术机构会提供咨询顾问工作的支持，将企业与学界联系在一起，形成一站式服务的核心，处理包括临床需求、尖端技术、知识产权管理、知识型企业的发展潜力，甚至融资等各类事物。也有其它的运作方式，例如将基础研究成果转移给内部商业研发团队，负责接下来的产品开发、生产及市场工作。有很多企业也建立了自己的技术团队，对新出现的、早期的科研成果进行筛选，选择合适的成果进行转化。在改变利益共享者们的观念的同时，总是可以积累到新的经验，并且促进转化医学在学术界的发展，在即将发表于Science Translational Medicine的一篇文章中，将对此话题进行深入讨论。
“房间里的大象”
如果去问一问研究者，在转化医学领域，有什么因素是我们一直视而不见、避而不谈的，那么，绝大部分的回答都会是“基金”。充足的基金支持、经济刺激以及市场力量，是促进转化医学走向成功的必备因素。
目前的基础研究基金，例如美国的NIH，德国研究基金会（German Research Foundation, DFG）、德国联邦教育与研究部（Federal Ministry of Education and Research, BMBF），以及欧盟委员会（European Commission）都无法做到覆盖所有的临床试验成本（尽管有一些新的政府项目已经开始努力想要解决这一问题）。
作为企业，都希望能够在2期或以后的临床试验成功后，接手项目，因为那意味着可以极大地节省由于去风险化所需要的成本。尽管上述提及的各机构已经做出了巨大的努力，但是对于早期（即1，2期试验）研发阶段，仍然面临着很严峻的基金不足问题。目前来看，很难将尚处于早期、未经审核的研究转化成成熟的、已经经过验证的技术。
因此，我们应该将宝贵的资源用于那些最有前景的成果，而不是浪费大量金钱在那些转化可能较低的成果上。
一旦转化科学领域的研究者的思维观念能够转变——也就是说，如果身处转化医学领域其中的每个人，已经得到了全面的教育，并且能够获得来自其所在机构的支持，明白应该如何开发及审核适合转化的产品——那么，下一步的工作就是努力寻找感兴趣的投资方及企业，与其建立合作关系。
制药行业已经从一些领域里退出，主要原因是缺少具有预测性的模型以及药品在临床试验中过低的成功率等。去风险化及附加值将是该行业面临的主要挑战。转化科学研究者的思维观念里，在最开始，就应该认识到这些困难的存在，并且不遗余力地寻找合作机会，积极收集市场数据。两篇深入探讨转化医学领域内的基金壁垒及去风险化的文章将在Translational Medicine发表。
图2 永远别忘记那个我们总是视而不见的原因。
钱，是一个关键的因素。在机制研究及成果筛选过程中，由于缺少相应的基金支持，导致了转化医学进展的滞后。
图3 出发还是停留？
通过商业决策算法得出的可靠的产品开发参数，可以促进临床医学转化进程中的畅通无阻。
从理论到实际
Translate! 2014将转化科学研究道路上的各类声音和因素汇聚到了一起，这些包括成功的关键、管理部门的要求、临床需求、建立合作关系的必备条件、合理的资源利用的价值所在，以及可能存在的缺陷。
如果把转化医学比作成一台机器，那么，每一个转化医学研究者都既是利益共享者，也是机器上重要的齿轮。当我们重新修订了对“转化”这一概念的定义，找到了对该领域感兴趣的人，选择了合适的工具，那么，我们就可以肯定，根本性转变不利于转化医学发展的态度的时刻已经到来。与此同时，还会有所转变的也包括以下方面：传统的基金发放模式，更好地加强学术专家与商品开发领域的合作，对研究者的学术晋升与评定方面给予激励政策，加强该领域内对研究生及博士后的教育。
需要注意的另一个方面是，建立学术界与商业之间更加紧密的合作关系，以便更好地采取相应的研发策略、市场手段，此外，也包括与专利及管理部门之间的关系。比较理想的情况是，这种商业关系同样也可以在一定程度上预测经济前景，并且为产品投资方面的决策指明道路。参照可靠的产品投资时间表，可以帮助人们确定产品研发的关键时间点，尽早提供规避风险的指导。
如此，可以反映新技术产品筛选的过程，使得转化技术本身成为经济促进因素。大家要清楚地认识到，实验室（bench）里的发现，如果缺少了第三个因素：商业运作（business），是无法直接投入临床，惠及患者（bedside）的。转化医学需要始终如一的、有才智的、审慎的商业指引——清楚地知道何时应该叫停一个项目（也就是合理而有效的止损），此外，还需要基本的制造及市场资源。想要获得能够使患者受益的转化产品，尽早寻找合作伙伴，不断与企业共享专业资源是非常关键的，尤其是到了转化进程后期。
总而言之，有效的产品转化需要科学界对转化医学的观念转变，更加重视不同领域的互动与合作。这应该从对年轻学者的培养开始，训练他们能够保持开放的学术态度，学习多学科领域的新知。
而转化科学的研究人员，除了具备自身领域的专业知识，也需要具有合理判断临床需求、采取以及运用合适的策略、寻找合作伙伴的能力，此外，在其评估中，也要考虑非科研性的参数。这样的工作模式需要多个领域，包括医学及其它科学学科之间的相互交流，以及所有的利益相关者、患者及投资方之间的互动。
转化的成功也离不开基金发放机构、知识产权专家、管理部门的协调与建议，能够确保在以转化为导向的基础研究早期，就能够获得相应的信息咨询与支持。正如Translate!所表达的观念那样，转化医学不是一个被动的研究过程，而是一项至关重要的任务，是事关改善医疗水平、患者预后及生活质量的大事。
拓展阅读：Changing the Mindset in Life Sciences Toward Translation: A Consensus
