中山大学附属第一医院 余学清教授
来自中山大学附属第一医院肾内科余学清教授等，在全球率先发现了中国人群中IgA肾病独有的两个新的易感基因位点。经过对一万多名受试者的大样本研究，该研究团队发现这两个基因使群体的发病危险性增加了20%-30%。该成果已于2011年12月25日发表在国际著名杂志《Nature Genetics》上。学界认为，这将有利推进IgA肾病的遗传学发病机制研究进程，为IgA肾病早期预警和诊断以及个体化治疗打下坚实基础。
近四成IgA肾病变尿毒症
IgA肾病是全球最常见的原发性肾小球疾病。据余学清介绍，这种疾病在亚太地区占原发性肾小球疾病的比例高达40%-50%，据目前资料显示，15%-40%的患者最终会发展至终末期肾脏病，也就是尿毒症。
为什么要研究IgA肾病的易感基因？余学清介绍，首先，这种疾病的临床表现差异大，病理表现差异大，治疗方法的差异很大，病人的结局差别也很大，有的会发展为严重的尿毒症，有的则不会。
他解释，虽然IgA肾病存在明显的家族聚集倾向，但其发病隐匿，机制复杂，若能发现易感基因，就可以进行早期诊断和治疗，对延缓肾功能恶化具有重要意义。
此前国外的科学家研究也已证实，亚太人群、高加索人以及非裔美国人相比，亚太地区人群的发病率最高。因此，寻找中国人群特有的易感基因位点，具有重要意义。
群体发病危险增近三成
余学清介绍，这项研究所采取的样本覆盖了1万多名受试者，其中包括4137例IgA肾病患者和7734例健康人群，所采取的方法是先进的遗传学分析方法和策略，在全基因组水平进行关联分析研究。
除了中山一院的团队外，还有国内二十多家医院和研究机构，以及新加坡的专家参与其中。最终完成了基于汉族人群IgA肾病全基因组易感基因筛查。余学清说，科学家通过研究找到了两个新的易感基因位点是中国人群特有的。这两个易感基因位点能让群体的发病危险性增加20%-30%。
这一发现，证明了遗传因素在IgA肾病的发病机制中起到了重要作用。“不仅如此，我们根据这些研究结果，更深入了解IgA肾病发生的分子机制，探索IgA肾病风险预测标记，并为未来IgA肾病的早期诊断、个体化治疗和新的干预靶点及新药研发提供了坚实的基础。”余学清表示，若进一步研究证实这两个易感基因位点的作用，则可对易感人群采取预防措施，干预他们的用药以及早避免对肾脏的伤害。
A genome-wide association study in Han Chinese identifies multiple susceptibility loci for IgA nephropathy
Xue-Qing Yu, Ming Li, Hong Zhang, Hui-Qi Low, Xin Wei, Jin-Quan Wang, Liang-Dan Sun, Kar-Seng Sim, Yi Li, Jia-Nee Foo, Wei Wang, Zhi-Jian Li, Xian-Yong Yin, Xue-Qing Tang, Li Fan, Jian Chen, Rong-Shan Li, Jian-Xin Wan, Zhang-Suo Liu, Tan-Qi Lou, Li Zhu, Xiao-Jun Huang, Xue-Jun Zhang, Zhi-Hong Liu & Jian-Jun Liu
We performed a two-stage genome-wide association study of IgA nephropathy (IgAN) in Han Chinese, with 1,434 affected individuals (cases) and 4,270 controls in the discovery phase and follow-up of the top 61 SNPs in an additional 2,703 cases and 3,464 controls. We identified associations at 17p13 (rs3803800, P = 9.40 × 10−11, OR = 1.21; rs4227, P = 4.31 × 10−10, OR = 1.23) and 8p23 (rs2738048, P = 3.18 × 10−14, OR = 0.79) that implicated the genes encoding tumor necrosis factor (TNFSF13) and α-defensin (DEFA) as susceptibility genes. In addition, we found multiple associations in the major histocompatibility complex (MHC) region (rs660895, P = 4.13 × 10−20, OR = 1.34; rs1794275, P = 3.43 × 10−13, OR = 1.30; rs2523946, P = 1.74 × 10−11, OR = 1.21) and confirmed a previously reported association at 22q12 (rs12537, P = 1.17 × 10−11, OR = 0.78). We also found that rs660895 was associated with clinical subtypes of IgAN (P = 0.003), proteinuria (P = 0.025) and IgA levels (P = 0.047). Our findings show that IgAN is associated with variants near genes involved in innate immunity and inflammation.
文献链接：https://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.1047.html
