食管鳞状细胞癌(ESCC)癌变过程中的基因组特征在很大程度上仍然未知。 2023年8月24日，北京大学柯杨及何忠虎共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“Absence of Lugol staining indicates initiation of esophageal squamous cell carcinoma: A combined genomic and epidemiologic study”的研究论文，该研究报告了来自中国基于人群的筛查队列(“中国食管癌内镜筛查”试验)的106个不同阶段食管组织的基因组特征和来自当地医院的57个ESCC组织。 在非发育不良的Lugol未染色病变(ND-LULs)中观察到体细胞突变和拷贝数改变的显著增加。在ND-LULs中出现了广泛的克隆扩增，其程度与高分期病变相似。基因组改变的负担与ND-LULs中LULs的大小相关。8年随访显示，ND-LULs发展为ESCC的风险增加(调整后的IRR6 - 10 mm vs. none= 4.66，调整后的IRR>10 mm vs. none= 40.70)，非发育不良和发育不良病变的风险均与LUL大小相关。Lugol未染色可能是ESCC癌变过程的初始阶段。 食管癌(EC)是世界上最致命的癌症之一。食管鳞状细胞癌(ESCC)是EC的主要组织病理学亚型，在地理分布和致病机制上与食管腺癌有明显不同。中国的EC发病率很高，ESCC占所有EC病例的90%以上。迄今为止，ESCC的主要病因尚不清楚，这阻碍了这种癌症的一级预防。内镜筛查已被广泛接受为一种最佳策略，旨在通过早期发现和治疗来降低ESCC的死亡率。 根据病理评价，ESCC的癌变是一个多步骤的过程。鳞状异常增生，其中鳞状上皮细胞表现出核异型性和异常成熟，目前被认为是ESCC自然历史的开始阶段。为了灵敏地检测鳞状异常增生和早期癌症，Lugol色内窥镜(LCE)已被广泛用作人群水平筛查计划的金标准技术在这个过程中，使用Lugol的碘溶液对整个食道进行染色，根据碘和细胞内糖原的反应来识别Lugol未染色病变(LULs)。随后是有针对性的活检取样，以产生病理诊断。然而，值得注意的是，LULs的存在并不能保证在病理评估中发现发育不良;许多LULs会被诊断为非发育不良。基于在中国高风险地区进行的一项大型筛选试验，作者观察到LULs的大小对进展具有独立的预测价值，特别是在非发育不良LULs (ND-LULs)中。这些发现提出了一种可能性，即ND-LULs的存在可能是ESCC癌变过程中发生组织病理改变之前的一个前期阶段。 机理模式图（图源自Cell Reports Medicine） 虽然已经对晚期ESCC的基因组图谱进行了表征，并发现了一系列共同的遗传变异，但缺乏初始致癌期的基因组图谱。因此，关于这些基因组改变何时出现以及它们如何从正常食管上皮转变为癌性病变的时间序列信息仍不清楚。大规模的基于人群的筛查项目为在ESCC发展自然史的多个阶段捕获早期食管病变提供了机会。与使用ESCC患者切除组织中癌前病变的肿瘤邻近样本相比，通过筛查发现的早期病变可能更好地代表初始致癌过程，而ESCC患者切除组织中癌前病变的样本在以往的研究中经常被使用。鉴定ESCC多阶段致癌过程的基因组改变可能有助于理解食管鳞状上皮从正常组织到恶性组织的转变，并为ESCC的早期检测、监测和干预提供见解。 该研究基于一项来自中国高患病率地区的大规模筛查试验，作者对不同癌变阶段的食管组织进行了全外显子组测序(WES)，从正常上皮、ND-LULs、发育不良病变到手术切除的ESCC组织。综上，该研究揭示了多期食管病变的基因组特征，揭示了碘未染色是ESCC癌变过程的初始阶段。这些发现对ESCC的自然历史有了新的认识，并将有助于指导食管癌前病变的监测，从而提高筛查的保护作用。针对LULs中特定早期分子事件的进一步研究将有助于发现癌症发生的机制并确定早期预警标志物。
