1992年，《科学》杂志将一氧化氮评为“明星分子”。自那时起，研究人员就一直对这个简单分子以及它在人体内参与的几乎所有过程进行研究。然而，事实证明，仅仅专注于对这个分子以及直接参与其产生的酶进行研究是困难和徒劳的。现在，贝勒医学院的研究人员不仅发现了一种改变细胞中一氧化氮生成的方法，甚至还可能揭开了精氨酸自相矛盾之谜。这项研究发表在本期的《自然•医学》杂志上。
“精氨酸是人体内产生一氧化氮的单个氨基酸。”贝勒医学院医生、分子和人类遗传学教授、霍华德休斯医学研究所研究员Brendan Lee说道。即使细胞里有充足的精氨酸能够产生细胞所需的足够多的一氧化氮，给更多的精氨酸还是会导致细胞继续产生更多的一氧化氮。这就是精氨酸自相矛盾。
精氨酸自相矛盾
“想像一下假如你在烤蛋糕。”Lee说，“你的面包店有数以万计的鸡蛋，但是，根据你自身需求，你一天烤一定数量的蛋糕就足够。然而有一天，出于某种原因，一辆卡车运来额外的10箱鸡蛋，你却接着烤出了更多蛋糕。”
答案就在于精氨基琥珀酸裂解酶，这是产生作为一氧化氮前体的精氨酸的一种关键酶。缺乏这种酶会导致人体内氨含量异常升高，从而导致大脑和其他器官受到损伤。值得庆幸的是，现在有一种治疗能够有效阻止身体这种致命的氨积累。然而，即使氨积累没有发作，这些患者也有其他复杂的、长期的问题——其中之一就是几乎可以预计的一氧化氮缺乏。当小鼠缺乏这种酶时就出现了一氧化氮缺乏和广泛的器官损伤。
对小鼠的研究表明，没有精氨基琥珀酸裂解酶，身体不能产生精氨酸并不能利用它。研究人员给缺乏这种酶的小鼠供给精氨酸，不能解决一氧化氮缺乏的问题。
双重功能
“仍然以面包店作为类比，我们现在继续面包店的故事。精氨基琥珀酸裂解酶不仅为面包房提供鸡蛋，它也将面包房的鸡蛋传送到用于烘烤蛋糕的混合器上。”Lee解释道。“这种酶有两种独立功能，首先是产生精氨酸，其次是联合一种复杂的蛋白质——将精氨酸转移到细胞内或“烤箱内”——一起产生一氧化氮。我们的研究表明，这种酶是身体里调节所有一氧化氮产生的关键。”
他13年前治疗过的一个病人引发了他对这一领域的兴趣。当时，患者缺乏这种重要的酶，在3三岁时，血压就非常高。
“通常用来治疗高血压的任何药物，例如血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂等，对这个患者来说都没有效果。”Lee回忆道。一个可能的解释是，在他体内缺乏一氧化氮。
变革
这些发现为探讨一氧化氮对众多疾患的影响打开了一扇门。“我们希望这项研究能够改变这个领域。”Lee说。（生物探索译）
相关英文论文摘要：
Requirement of argininosuccinate lyase for systemic nitric oxide production
Nitric oxide (NO) is crucial in diverse physiological and pathological processes. We show that a hypomorphic mouse model of argininosuccinate lyase (encoded by Asl) deficiency has a distinct phenotype of multiorgan dysfunction and NO deficiency. Loss of Asl in both humans and mice leads to reduced NO synthesis, owing to both decreased endogenous arginine synthesis and an impaired ability to use extracellular arginine for NO production. Administration of nitrite, which can be converted into NO in vivo, rescued the manifestations of NO deficiency in hypomorphic Asl mice, and a nitric oxide synthase (NOS)-independent NO donor restored NO-dependent vascular reactivity in humans with ASL deficiency. Mechanistic studies showed that ASL has a structural function in addition to its catalytic activity, by which it contributes to the formation of a multiprotein complex required for NO production. Our data demonstrate a previously unappreciated role for ASL in NOS function and NO homeostasis. Hence, ASL may serve as a target for manipulating NO production in experimental models, as well as for the treatment of NO-related diseases.
英文论文链接：https://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.2544.html
