抑癌基因编码蛋白的新作用位点被发现
近日，来自美国哥伦比亚大学的研究人员称他们发现抑癌基因BRCA1编码蛋白并非是像过去科学家们认为的那样借助于E3泛素连接酶活性，而是依赖于BRCT磷蛋白结合域发挥其肿瘤抑制功能。这一研究成果发表在最新一期（10月28日）的《科学》（Science）杂志上。
在20世纪90年代中期，科学家们发现了肿瘤抑制基因BRCA1失活会导致女性患上乳腺癌和卵巢癌，随之科研界对该基因的抑癌功能展开了大规模的研究。尽管经过了近20年的研究，科学家们证实了BCRA1蛋白参与了包括转录调控，染色质重塑、细胞周期调控以及双链DNA修复等大量重要细胞过程，然而对于BCRA1的肿瘤抑制功能机制仍未得到一个统一的结论。
此前，有研究团队发现BRCA1蛋白含有一个RING结构域，它可以和BARD1蛋白一起组成一个具有E3泛素连接酶活性的异源二聚体，将泛素小分子连接到底物的赖氨酸残基上。当DNA复制中发生内源性错误或暴露于基因毒性试剂时，可通过对BRCA1/BARD1进行翻译后修饰而直接激活其泛素连接酶活性，进而对DNA损伤产生适当的反应，从而增加基因组的稳定性最终达到抑制肿瘤形成的作用。据此，研究人员提出E3泛素连接酶活性可能在BRCA1肿瘤抑制功能中发挥关键性作用。
为了验证这一假设，在新研究中哥伦比亚大学的研究人员构建了BRCA1 RING结构域突变的三种遗传工程小鼠模型。研究人员首先诱导小鼠Brca1一个等位基因出现置换突变（导致BRCA1蛋白RING结构域上的异亮氨酸被丙氨酸取代），使BRCA1仍然能与BARD1结合，但却丧失了泛素连接酶活性。随后研究人员敲除了小鼠正常的等位基因，从而构建出了仅携带一个突变BRCA1基因的模型小鼠。然而让研究人员感到意外的是，他们发现这些BRCA1突变小鼠并未形成肿瘤或显示出任何异常生长的状况。随后，研究人员又构建出Brca1基因纯合子突变的小鼠发现也仅是导致雄性小鼠出现了不育。这表明BRCA1蛋白的E3泛素连接酶活性（RING结构域）似乎与BRCA1的肿瘤抑制功能无关。
最终，当研究人员验证BRCA1基因另一个重要的功能域BRCT结构域功能时，发现BRCT结构域点突变的三种模型小鼠均快速形成了肿瘤。目前已知与BRCA1蛋白BRCT结构域结合的蛋白例如Abraxas, BACH1和CtIP均被证实参与了DNA的修复过程。这表明BRCA1蛋白BRCT结构域突变，使其结合其他磷酸化蛋白能力丧失，引起了基因组失稳，进而最终导致了肿瘤形成。
新研究证实了BRCA1是通过BRCT的磷蛋白识别功能而并非E3泛素连接酶活性发挥肿瘤抑制功能的。（生物探索）
相关英文论文摘要：
BRCA1 Tumor Suppression Depends on BRCT Phosphoprotein Binding, But Not Its E3 Ligase Activity
Germline mutations of the breast cancer 1 (BRCA1) gene are a major cause of familial breast and ovarian cancer. The BRCA1 protein displays E3 ubiquitin ligase activity, and this enzymatic function is thought to be required for tumor suppression. To test this hypothesis, we generated mice that express an enzymatically defective Brca1. We found that this mutant Brca1 prevents tumor formation to the same degree as does wild-type Brca1 in three different genetically engineered mouse (GEM) models of cancer. In contrast, a mutation that ablates phosphoprotein recognition by the BRCA C terminus (BRCT) domains of BRCA1 elicits tumors in each of the three GEM models. Thus, BRCT phosphoprotein recognition, but not the E3 ligase activity, is required for BRCA1 tumor suppression.
英文论文链接：https://www.sciencemag.org/content/334/6055/525.abstract
