主题:miRNAs
Cell Research 发表的“血清miRNAs作为新的Biomarkers”原创论文引起全球媒体广泛关注
我国学术期刊Cell Research 2008年9月2日在线出版了中国南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室、江苏省糖尿病中心张辰宇研究组的原创性论文“Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases”(https://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/full/cr2008282a.html),迅速引起国际媒体的广泛关注,路透社(Reuters)、美国合众国际新闻社(UPI)、《科学的美国人》(Scientific American)、美国《技术评论》(Technology Review)、《巴西日报》(Brazil Daily)等都对该研究成果进行了专门报道,《自然》(Nature)也在其网站首页的“最新研究进展”(Latest Research)专栏中展示了该文。据不完全统计(Google Advanced Search),全球已有300多家网络媒体转载报道了这一来自中国的最新研究进展。
miRNAs是一类自然形成的小非编码RNA,不少miRNA分子已被证实与癌症的生成有关联。最近的研究也曾报道个别miRNAs作为某些癌症的biomarker。但是,张辰宇和他的研究团队首次全面描绘了健康受试者和肺癌、结肠直肠癌、糖尿病患者的整个血液miRNA谱,发现人类和其它哺乳动物体内存在稳定水平的血清miRNA,并揭示了肺癌、结肠直肠癌、糖尿病等疾病状态下血清miRNAs的特异表达模式,他们所鉴定的特定的血清miRNA表达谱可以构成识别癌症与其他疾病的“指纹”。
该研究结果表明,血清imRNAs能够作为癌症或其他疾病的biomarker,其重要意义在于创造性地提供了一种非损伤性的癌症诊断手段。虽然肿瘤biomarker的不断发现已大大改善了癌症的诊断,但是目前这些biomarkers的检测大多程序繁琐且具有损伤性从而限制了其临床应用。这一最新研究进展为癌症及其他疾病的诊断提供了一种新的非损伤性的诊断方法并可能带来未来临床医学上的变革。
Cell Research为该论文的发表提供了优质的服务,论文从投稿到同行评审、作者修订、终审接受总共只用了8天。Cell Research发表这一我国科学家的最新原创性研究成果,并获得国际媒体的广泛关注,再次表明其作为我国自主创办的国际化学术期刊已经能够在世界范围内迅速传播重要的科研成果,做到更快、更好地服务于我国科学事业的发展。
Cell Research由中国科学院主管、中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所主办、中国科学院上海生命科学信息中心承办,现任主编裴钢院士。
家蚕miRNA研究获新进展
MicroRNAs (miRNAs)作为转录后基因表达的一个重要的调控因子,参与了包括发育、代谢、疾病的发生等各种重要的生理过程。家蚕基因组的测序完成为在全基因组水平鉴定家蚕miRNAs以及与其他昆虫进行比较基因组学研究提供了契机。
在中国科学院北京基因组研究所于军研究员的指导下,俞晓敏、周青、蔡亦梅所在小组建立了一套基于Srnaloop及已知动物pre—miRNAs结构特征的miRNA的预测体系;同时,利用miRNAs克隆鉴定平台,对家蚕14个发育时期的miRNAs进行克隆鉴定。利用计算预测结合克隆测序的方法,一共鉴定了118个保守的家蚕miRNAs和151个新的miRNAs。对118个保守的miRNAs分析后发现,有6对进化上保守的miRNAs簇;同时发现,Dicer的不精确和选择性剪切可能赋予miRNAs新的功能。对克隆到的miRNAs在14个家蚕发育时期分布进行分析,发现家蚕四龄蜕皮期miRNA的表达种类和数量上均多于其他发育时期,进一步利用Stem—loop RT PCR分析表明,部分保守的miRNAs在该时期表达量变化比较剧烈,提示miRNAs在家蚕蜕皮期可能起着至关重要的调控作用。在对15个保守的家蚕miRNAs进行表达量分析后,发现其中的8个miRNAs表达量在不同的发育时期变化明显,结合靶基因预测的结果以及家蚕发育阶段的特点,筛选并分析了部分miRNAs的靶基因及其在家蚕发育过程中可能的作用机制,为系统的发掘和阐明miRNAs在家蚕发育过程中的调控机制研究提供理论依据。
目前,该小组正在结合家蚕新公布的精细基因组数据,对家蚕miRNAs进行深度挖掘;同时,基于前期的研究结果,开展miRNAs在家蚕蜕皮期调控机制的研究。该课题将作为我所正在进行的转录组学研究的一个重要组成部分,并为转录组学后续的功能学研究建立良好的技术平台。
相关论文在近期《公共科学图书馆·综合》(PLoS ONE)杂志发表 (2008—8—20)。Yu X,Zhou Q,Li S—C,Luo Q,Cai Y,et al. (2008) The Silkworm (Bombyx mori) microRNAs and Their Expressions in Multiple Developmental Stages. PLoS ONE 3(8): e2997.
MicroRNAs in Tumorigenesis
【摘要】 MicroRNAs (miRNAs) are a family of 21- to 25-nucleotide, noncoding small RNAs that primarily function as gene regulators. It is surprising that these tiny molecules, so diverse and consequential in their biological functions, have been hidden for so many years. Thanks to their discovery, cancer research has found a new arena. Aided by innovative molecular techniques, the research of miRNAs in oncology has progressed rapidly in recent years. miRNA abnormalities are becoming an emerging theme in cancer research. Specific functions of miRNAs, many of which are relevant to cancer development, are becoming apparent. The value of miRNAs in cancer classification and prognostication is being explored, and new therapeutic strategies targeting miRNAs are being developed. Because there is great promise that miRNA research will provide breakthroughs in the understanding of cancer pathogenesis and development of new valuable prognostic markers, pathologists should be adequately informed of this rapidly progressing field. Here, we offer a review on the basics of miRNA biology and the emerging role of miRNA in cancer pathogenesis, classification, and prognostication, including highlights of the involvement of specific miRNAs in different tumor types.
研究发现Myc蛋白与癌症新关联
来自约翰霍普金斯大学医学院McKusick-Nathans遗传医学研究所(McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine),宾州大学兽医学院(School of Veterinary Medicine)等处的研究人员揭开了为什么癌症中最常见的活性蛋白如此之危险的又一原因——他们发现这种称为Myc的蛋白能抑制体内至少13种microRNAs的生成。这一研究成果公布在《自然—遗传学》(Nature Genetics)在线版上。
这项研究由McKusick-Nathans遗传医学研究所的副教授Joshua Mendell博士领导完成,之前他曾发现Myc可以开启淋巴瘤细胞(lymphoma cells)中一类称为miR-17-92的miRNAs簇(能促进生长)这一特殊群体。现在他领导其团队与宾州大学Andrei Thomas-Tikhonenko实验室合作,利用一种更广泛的方法,分析人类和小鼠淋巴瘤细胞中300多个miRNAs。
微小RNA(microRNA,简称miRNA)是生物体内源长度约为20-23个核苷酸的非编码小RNA,通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控,导致mRNA的降解或翻译抑制。对于miRNAs的研究起始于时序调控小RNA(stRNAs),由于miRNAs在物种进化中相当保守,在植物、动物和真菌中发现的miRNAs只在特定的组织和发育阶段表达,而且这种特异性和时序性,决定了组织和细胞的功能特异性,表明miRNA在细胞生长和发育过程的调节过程中起多种作用,因此miRNA的研究受到了生物学家的广泛关注。
在这篇文章中,研究人员发现Myc蛋白通过抑制miRNAs的生成从而引发癌症发生,而且他们也在几个实验中证明,重新将被抑制的miRNAs引入到包含Myc的癌症细胞中,能抑制小鼠的肿瘤生长,并且提升了一种基因治疗方法的治疗效果。
研究人员发现在Myc蛋白含量高的细胞中,至少13种miRNAs的数量有显著的改变,文章第一作者Tsung-Cheng Chang表示:“结合miR-17-92实验数据,这一结果是令人惊讶的——Myc的作用是关闭,而不是开启。”
当他们进一步深入研究淋巴瘤细胞的DNA的时候,研究团队也发现Myc能直接与miRNA基因处的DNA结合,Chang说,“这是进一步的证据证明miRNAs水平降低的直接原因是Myc。”
Mendell表示,“这项研究延伸了我们对于Myc作为这样一种潜在癌症促进蛋白的理解”,“我们已经知道Myc可以直接调控数以千计的基因,而在这里,Myc通过对miRNAs的作用,也许可以影响其它更多的基因,因此Myc的活性可以说十分复杂的调控了癌细胞种基因的表达。”
Thomas-Tikhonenko补充道,“当然,我们仍然需要确定这些Myc调控的miRNAs是否直接在癌症扮演了重要的角色”,他的研究团队单独又将一些受抑制的miRNAs引人到Myc表达量高的小鼠淋巴瘤中,检测效果,结果他们发现超过5种的miRNAs能抑制癌症生长,“虽然这些结果并不完全出乎意料,但是我们还不知道通过miRNAs抑制癌症的效果是如此之强大”。Mendell也提到基于RNA的治疗在动物模型中获得了一些成功,研究人员也许将来能发现许多能抑制癌症的miRNAs。
中美科学家miRNAs研究登上《自然-医学》
来自美国托马斯杰弗逊大学(Thomas Jefferson University)医学系,人类病毒学中心,以及中山大学肿瘤防治中心(Cancer Center)的研究人员发现细胞mciroRNAs(miRNAs)抑制了休眠原代CD4+T细胞(resting primary CD4+ T cells)中HIV-1的产生,进而说明细胞中miRNAs对于HIV-1潜伏性至关重要,因此研究人员认为在miRNAs方面的研究也许能成为一种根除HIV-1的新方法。这一研究成果公布在《Nature Medicine》杂志上。
这一研究的通讯作者是来自托马斯杰弗逊大学的张辉副教授,其早年毕业于中山大学(中山医科大学),现任托马斯杰佛逊大学医学院传染内科副教授。
人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(Lentivirus),属反转录病毒的一种。普遍认为,人类免疫缺陷病毒的感染导致艾滋病(AIDS, Acquired Immunodeficiency Syndrome后天免疫缺乏症候群),艾滋病是后天性细胞免疫功能出现缺陷而导致严重机会感染及/或继发肿瘤并致命的一种疾病(人类天生具有免疫功能,当细菌、病毒等侵入人体时,在免疫功能正常运作下,就算生病了也能治愈。
目前认为I型HIV(HIV-1)在休眠原代CD4+T细胞中的潜伏是抑制性高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy HAART)病患中无法根除HIV病毒的主要原因,即使进行了优化的HAART治疗,可复制性(replication-competent)HIV-1仍然在原代CD4+T细胞中存活。
病毒生命周期中不同过程中的许多抑制因素都能对病毒潜伏性产生影响,在这篇文章中,研究人员发现细胞mciroRNAs(miRNAs)潜在的抑制了休眠原代CD4+T细胞中HIV-1的产生。这一过程主要是通过细胞中miRNAs簇靶向HIV-1 mRNAs的3'末端,其中的miRNAs包括miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223和miR-382,这些miRNAs在休眠CD4+T细胞中比活性CD4+T细胞中多。
进一步的研究也表明,这些miRNAs的特异性抑制剂在作用于靶标mRNAs的同时,也会导致转染了HIV-1感染克隆的CD4+ T细胞中HIV-1蛋白的翻译,以及从HIV-1感染个体(抑制性HAART)分离出来的休眠CD4+ T细胞中HIV-1病毒的产生。
这些数据说明细胞中miRNAs对于HIV-1潜伏性至关重要,因此在miRNAs方面的研究也许能成为一种根除HIV-1的新方法。
研究人员在9月在线出版的《自然—医学》期刊上报告说,通过关闭病毒的复制机制并让病毒长期休眠,细胞的微RNA(microRNA)能够帮助HIV长期潜伏在细胞中。
HIV能够以静止的方式长期隐藏在细胞中。抗病毒药物以复制病毒为靶标,因此,潜伏状态是根除病毒的一大障碍。
Hui Zhang和同事鉴别出一个微RNAs团簇,这个团簇能够与HIV的基因区域互相作用,关闭病毒基因的表达。这些微RNAs聚积在静止态的CD4T细胞中,而CD4T细胞又是休眠态HIV栖息的主要地方。Zhang和同事用组合的微RNAs特别抑制剂治疗HIV感染者静止态的CD4T细胞,发现经过这样的治疗后,这种细胞里的HIV数量增加了10倍。
干扰这些抑制性微RNAs的功能也许能提供一种彻底清除隐藏的HIV的新方法。
研究发现miRNAs与靶mRNA之间新关系
微小RNA(microRNA,简称miRNA)是生物体内源长度约为20-23个核苷酸的非编码小RNA,通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控,导致mRNA的降解或翻译抑制。在近期的《细胞》杂志上,两个研究小组的成员发现了miRNAs与靶mRNA之间的新关系:他们提出miRNAs将靶基因mRNA的水平调整到了一种最佳水平,并用不同的实验进行了证明。
在第一篇文章中,来自德国欧洲分子生物实验室(European Molecular Biology Laboratory,EMBL)和国力新加坡大学Temasek生命科学实验室的研究人员利用一种果蝇miRNA突变研究分析认为miRNAs将靶基因的水平调整到了最佳水平,并由于这种小RNA的保守性,因此提出在人类也存在这种关联。
microRNAs(miRNAs)通过绑定到特异性mRNA靶标上来进行转录后基因调控,目前虽然对这两者之间的关系已加深了了解,但是miRNAs与靶标之间的调控关系依然存在许多未解之谜。
许多miRNAs都能将其靶标的表达减少到不产生影响的水平,也因此有人提出miRNAs也许是将靶基因的水平调整到了一种最佳水平,在第一篇文章中,研究人员分析了将果蝇中保守的miRNA:miR-8突变之后的结果,从中他们识别了atrophin基因是miR-8的直接靶标(Atrophin-1是齿状核红核苍白球路易氏体退行性病变(DRPLA)的致病基因),miR-8突变表型中atrophin基因活性有所增高,导致大脑中细胞调亡水平增高。
miR-8表达细胞中atrophin水平降低到miR-8调控水平以下是有害的,这说明两者之间存在“调节靶标”的关系。由于果蝇的atrophin与哺乳动物转录调控因子atrophin家族相关,因此研究人员也认为这种存在于miR-8和atrophin同源基因之间的相互关系在哺乳动物中是保守,这也意味着人类也可能存在这种关联。
另一篇文章提及的是miR-150这种小分子RNA,miR-150是一种在成熟淋巴细胞特异表达的miRNA,在淋巴细胞前体中并不存在。miR-150的一个重要靶标就是c-Myb——调控淋巴细胞生长多步骤的转录因子。
在这篇文章中,研究人员采用功能失活突变(loss-of-function mutation,LOF)和功能激活突变(gain-of-function,GOF)基因靶向两种研究方法,研究miR-15的c-Myb条件型和局部型去除,结果他们发现miR-150体内调控c-Myb表达是以一种剂量依赖性的方式,并且miRNA和c-Myb浓度变化范围小,但能极大的影响淋巴细胞的生长和回应。
这一研究说明淋巴细胞中一个阶段特异性表达的miRNA存在一个关键靶标的转录因子,并且进一步揭示这种miRNA(或者其它miRNA)能在特殊的细胞环境中调控仅仅一些关键靶标蛋白的表达。
微小RNA(microRNA,简称miRNA)是生物体内源长度约为20-23个核苷酸的非编码小RNA,通过与靶mRNA的互补配对而在转录后水平上对基因的表达进行负调控,导致mRNA的降解或翻译抑制。到目前为止,已报道有几千种miRNA存在于动物、植物、真菌等多细胞真核生物中,进化上高度保守。在植物和动物中,miRNA虽然都是通过与其靶基因的相互作用来调节基因表达,进而调控生物体的生长发育,但miRNA执行这种调控作用的机理却不尽相同。
1993年,首次在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)中发现microRNAs,现已证实,miRNA广泛存在于真核生物细胞内,是最大的基因家族之一,大约占到整个基因组的1%,在精细调控基因表达及生物生长发育过程方面发挥着重要作用。任何miRNAs的失调都会导致细胞调控事件的剧变。最近研究表明,miRNA在生物体内的多样化调控途径中扮演着关键性角色,包括控制发育进程、细胞分化、细胞凋亡、细胞分裂以及器官的发育。miRNA与其靶分子组成了一个复杂的调控网络,如某一特定的miRNA可以与多个mRNA 分子结合而发挥调控功能,反之,不同的miRNA 分子也可以结合在同一mRNA 分子上,协同调控此mRNA分子的表达。
中国科学家带头发现单细胞生物miRNA
5月15日《Genes & Development》一篇文章报道,由中国北京生命科学研究所戚益军(Yi-Jun Qi)博士率领的国际研究小组,在单细胞绿藻莱茵衣藻(Chlamydomonas reinhardtii)中发现microRNAs,这是首次在单细胞生物中发现miRNAs。
新发现不仅颠覆了长期以来人们对“miRNAs只存在于多细胞生物中”的教条认识,还为日益繁荣的小RNA世界又增加了一条重要信息。但这些miRNAs在绿藻中发挥什么样的作用呢?
miRNAs是一组保守的、长度大约21核苷的RNA序列,通过劈开与之互补的mRNA靶标或抑制基因翻译,调节基因的表达。miRNAs在动物和植物都存在,它们是多细胞发育的关键调节者。
戚博士等将他们在绿藻中发现的大量miRNAs,在单细胞生命中进一步深入,发现单细胞miRNAs与植物miRNAs有相似的功能特征,能够在体内和体外指导靶mRNAs断裂;另外,配子分化时,miRNAs的表达模式发生变化,说明其可能有调节有性生殖的作用。
在单细胞生物中发现miRNAs还有进化学上的意义,单细胞和多细胞生物都有miRNAs,说明miRNAs途径在多细胞生命形式出现之前即以存在,缺乏普遍存在的保守miRNAs基因的藻类、动物和植物,则可能是单独进化产生的。
戚益军 博士简介
北京生命科学研究所研究员
教育经历
2001 浙江大学分子生物学博士学位
1995 南京农业大学植物病理学学士学士
工作经历
2006-present 北京生命科学研究所
研究员
2004-2006 美国冷泉港实验室博士后
2001-2004 美国俄亥俄州立大学博士后
研究概述:
RNA干扰 (RNA interference, RNAi)是真核生物中的一种普遍现象,它在很多不同的生物过程中起到非常重要的作用。这些过程包括发育调控,抵抗病毒侵染,以及染色质修饰。RNAi的重要特征包括Dicer切割产生小分子RNA和RNA诱导的沉默结合体(RNA-induced silencing complex, RISC)的形成。RISC可以导致转录或转录后水平的基因沉默。在植物中存在多种RNAi通路,这包括siRNA介导的转录后水平的基因沉默,miRNA介导的切割或翻译抑制和转录水平的基因沉默。转录水平的基因沉默通常与染色质的修饰(DNA和histone的甲基化)紧密相关。
我们实验室综合遗传学,分子生物学和生物化学的方法,以拟南芥和衣藻为模式生物,研究中RNAi的作用机理和功能。我们的兴趣包括RISC的形成,小分子RNA如何识别和导致同源染色质的修饰,RNAi组分如何在不同通路中特异化,以及小分子RNA在拟南芥和衣藻生长发育过程中的作用。
RNAi的发现不但拓宽了本实验室对RNA在基因表达中调控作用的了解,同时给我们提供了研究基因功能的强大工具。我们实验室也对RNAi在植物功能基因组中的应用有兴趣。
干细胞研究的新途径:miRNAs
摘 要:微小RNA(micro RNAs, miRNAs)是一类内源性的非编码单链RNA,能够通过与靶mRNA特异性的碱基配对而导致靶mRNA降解或抑制其翻译,从而对基因进行转录后调控。干细胞的自我更新和多向分化过程依赖于广泛而多样的调控机制,miRNAs正是这些调控机制中非常重要的一类分子。研究发现,干细胞的自我更新功能需要多种miRNAs的参与来维持;干细胞的分化也是多种miRNAs参与调控的结果。miRNAs可以作为干细胞研究的一个新的切入点。
关键词:miRNAs;干细胞;自我更新;细胞分化
RNA能够对动物心脏造成损害
根据最近发表在美国《国家科学院院刊》网络版上的一项研究成果,一小段核糖核酸(RNA)能够对动物心脏造成损害。这一发现进一步证明了这类片段——例如微核糖核酸(miRNAs)——在健康与疾病中扮演了一个重要角色。
如今在动植物中已经鉴定出几百个miRNAs。尽管它们非常小——不超过基因平均长度的0.2%,但miRNAs在控制基因的表达方面却发挥着巨大作用。例如,科学家们发现,miRNAs能够调节生物的早期发育,并可能在癌症的演变过程中扮演了一个角色。虽然许多研究人员都在探索miRNAs与癌症的关系,但并未发现这些分子与其他疾病存在必然的联系。
一次偶然的机会,美国达拉斯市得克萨斯大学西南医学中心的分子生物学家Eric Olson试图搞清miRNAs是否与心脏病有关。Olson和同事首先在患有心脏病的实验室小鼠体内寻找与此有关的miRNAs表达。研究人员相继鉴定出186个不同的miRNAs,与正常的小鼠相比,其中11个miRNAs在患心脏病的小鼠中有更高的表达,而其中5个miRNAs在后者体内则有低水平的表达。高表达的5个miRNAs在采自心脏病人的心脏组织中亦有很高的表达。
为了搞清这些miRNAs是否有可能导致心脏病——而不仅仅是简单地作出反应——Olson的研究小组在小鼠体内分别过量表达了3种miRNAs。Olson回忆说:“我曾对此表示怀疑。”结果显示,当一种miRNAs的表达超过正常水平的25倍后,小鼠的心脏出现了严重的病变。此外,Olson表示,他们还在小鼠体内发现了一些类似于人类心脏病的心脏缺陷,例如心肌细胞增大等。但是这些现象的发生机制尚未搞清,研究人员还无法确定哪个基因或哪几个基因成为了miRNA的靶子。
加利福尼亚大学旧金山分校的RNA生物学家Michael McManus预测,这项研究有可能促使科学家在其他疾病领域摸清miRNAs是否也在其中扮演了一个角色。新罕布什尔州汉诺威市达特默思医学院的遗传学家Victor Ambros强调指出,这是他所知的第一项有关miRNAs与组织损伤的关系的研究。Olson的研究小组计划在这条路上走下去——他说,下一步他想搞清利用遗传手段去除miRNA是否能防止小鼠患上心脏病。
获得大量新miRNA的技术
miRNAs世界更新不断,最近来自约翰霍普金斯和霍德华休斯医学院的Victor Velculescu of the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center的研究人员利用一种新型分析技术——miRAGE对人类microRNAs进行了至今为止最大量的分析,发现了133个新miRNAs,这几乎增加了实验验证的miRNAs数量的一半。这一为研究人员提供了重要研究线索的发现刊登在2月27日PNAS网络版上(即将出版的3月7日期刊)
MicroRNA,即miRNA ,是一种21-25nt长的单链小分子RNA。它广泛存在于真核生物中,是一组不编码蛋白质的短序列RNA。miRNA在从癌症、心脏病到艾滋病的各种疾病中起到一定的作用,而且有间接的证据表明如果将两个miRNA从人类基因组中删除就会发生白血病。据推测MiRNA能够调节人类的三分之一的基因。
这一受瞩目的小分子虽然掀起了研究热潮,但是miRNAs神秘面纱仍然未被揭开,这主要是因为研究人员只能对已知的200多种miRNAs进行功能分析,而且不像大RNA分子mRNA,miRNA调节基因功能主要是通过干扰遗传信息的传递。为了解决这个问题,Jordan Cummins等人尝试了一种新的分析技术:miRNA基因表达系列分析(miRNA serial analysis of gene expression,miRAGE),这种技术主要就是从细胞中分离出很多小RNA分子,然后逆转录成DNA,串联成长链进行测序。之后研究人员计算机分析这些DNA序列,识别那些带有基因特征的miRNAs(比如说能形成识别Dicer酶的发夹结构)。利用这一技术,研究人员发现了133个miRNAs,以及112个之前未得以辨认的miRNA“star forms”(miRNAs功能单链的互补链,目前已知的star forms很少)。
miRNAs研究至今依然是科研人员的宠儿,然而随着研究的加深,miRNA这个宝藏还有很多璀璨的宝物未被挖掘出来,要想挖到这些宝物还需要挖得更勤更深。
研究发现两种miRNAs对于神经细胞分化的作用
来自哥伦比亚大学医学协会(Columbia University Medical Center)和HHMI神经生物学与行为学中心的研究人员发现了两种miRNAs对于神经细胞分化的作用。这一研究成果发表在8月美国科学院院刊PNAS上。
对于发育学家来说,要想透彻的了解我们人体内调节细胞分化与生长的调控网络的结构机制是一个极大的挑战,尤其是神经发育过程。在这篇PNAS的文章中,研究人员通过线虫实验证明了在两种神经细胞命运的“十字路口”,miRNAs所起的作用,以及调控细胞命运的一种机制——双重否定反馈循环(double-negative feedback loop)。这有助于更好的理解神经分化与发育。
线虫(Caenorhabditis elegans)有两种味觉受体细胞:ASE left(ASEL)和ASE Right(ASER)。这两种细胞虽然有许多相对应的共同特点,但是每种细胞为识别不同的味觉和区别特殊环境刺激产生了各自一套截然不同的受体系统。虽然如此,其实这两种细胞是来自共同的ASE“祖先”,这种原始状态不稳定,会转变成ASEL或者ASER的终端状态。这在野生型动物中这种转变是广泛存在的。研究人员通过对突变型的分析,发现每一个细胞都有潜在的转变成ASER或者ASEL的可能,而当它们一旦变成了ASER(L),就会稳定不变,而这种稳定性是通过两种miRNAs和转录因子在双重否定反馈循环(double-negative feedback loop)中相互作用实现的。不同于在调控网络中普遍存在的反馈,这种反馈由于包括了miRNAs的作用而显得特别复杂。通过这项研究表明,MiRNAs不仅仅是调节表达的一种方式,而且其相互作用也可以作为研究细胞分化和稳定性的范例。
研究确定出制造miRNAs的关键分子复合体
自从数年前在人体中发现了miRNA,它就成了世界上很多研究人员眼中的宠儿。MiRNA似乎在控制基因表达和许多发育过程中起到重要的作用。现在,Wistar研究所的研究人员首次确定了一个对制造miRNAs至关重要的分子复合体。这种被命名为微处理复合体的分子复合体包含两种蛋白,其中一种与迪乔治综合症(DIGEORGE SYNDROME)有关。这项研究的详细内容刊登在2004年11月11日的Nature上。
在迪乔治综合症病人中,含有多种基因的一个DNA片断被丢失并且许多病人有先天性的心脏缺陷、免疫缺陷和发育与行为问题。而且,这种病人中有四分之一的人还会发生精神分裂症。
编码miRNAs的基因最初产生一个长的初级RNA分子,这种初期分子还必须被剪切成小的前体RNA分子,最后这些前体RNA分子才被加工成成熟的miRNAs。这种成熟的miRNA分子很小,只含有22个核苷酸但是威力却很大。这些分子能够与那些和它的序列互补的mRNA分子相结合,有时候甚至可以与特定的DNA片断结合。这种结合的结果就是导致基因的沉默。这种方式是身体调节基因表达的一个重要策略。
Shiekhattar的研究组发现的这个微处理器复合体的两种组成蛋白叫做Drosha和DGCR8。前期的研究证明Drosha与miRNA的加工有关,而DGCR8的这个功能则是新近才发现的。Wistar的研究人员发现DGCR8和Drosha都是将初级miRNA加工成前体miRNA所必须的。研究人员还将DGCR8失活,这种导致初级microRNA的大量积累(DGCR8是迪乔治综合症中被删除的基因中的一个)。
研究过程中,研究人员还确定了第二个更大的包含Drosha的分子复合体。这个复合体含有20个蛋白。
MiRNA对神经元的正常发育非常重要,这项研究将可能为了解精神分裂症等疾病提供新的思路。而这个微处理器复合体的发现则使研究人员对miRNA加工的机制有了突破性的了解。
