老鼠大脑：此图像来自于核磁共振成像扫描，显示了受到染色体变异影响的老鼠大脑区域。来源：《美国科学院院报》
家庭研究表明遗传是导致孤独症和精神分裂症的一个主要原因，但这些疾病被认为是在早期发育时期开始形成的，这使得研究者们难以对其潜在的遗传性进行研究。
现在，纽约冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory）的研究者们培育出了具有染色体异常的老鼠，这一异常与人类该病患者中所发现的那些相一致。这将使关于遗传在大脑发育过程中的作用的研究更易进行。
在2008年，一些研究组识别出了位于16号染色体上的一部分DNA，16号染色体似乎对人类的大脑发育很重要。这一部分DNA缺失与孤独症和发育迟缓紧密相关，同时若该部分DNA重复，则可能导致孤独症和精神分裂症。
这一新的老鼠标本可使科学家们评估遗传变异在不同发育阶段的效应，从子宫开始。研究者们希望这些实验能够提供有关孤独症和精神分裂症生物学的新线索，并希望确定可以帮助临床医生诊断这些情况的新检测方法。“我们对于发现有关这些疾病的早期生物标记尤其感兴趣。”此新研究的第一作者艾利·米尔斯（Alea Mills）说，该研究已于本日发表在《美国科学院院报》（PNAS）上。
研究者们使用了一种相对新型的遗传学技术，被称为染色体工程（chromosome engineering），目标是老鼠中相当于16号染色体相关部分那一区域。然后使用标准方法来培育该段缺失或重复的老鼠。
相对于重复变异，染色体缺失变异似乎具有更严重的后果，这与临床医生在人类患者中所观察到的结果一致。具有缺失变异的老鼠大约有一半在出生后不久死亡，表明这一染色体部分对于正常发育是必须的。但这一缺失是否会增加人类初生儿的死亡率还未可知。
具有缺失变异的老鼠也会表现出与孤独症相关的行为，例如进行范围有限的重复性运动和睡眠不足。但研究者对老鼠实施核磁共振成像扫描时，发现该缺失与某些区域的大脑容量增加相关，特别是在下丘脑部分，该区域控制着进食和睡眠行为。而具有重复变异的老鼠，相对于对照标准而言，倾向于具有更小的大脑区域，但是影响没有缺失变异显著。
米尔斯及其同事们的下一步工作，就是弄清楚所观察到的行为上和解剖上差异背后的机理。大部分老鼠标本通过操纵一个单基因来培育，但是人类和老鼠中16号染色体上相关区域含有的基因都多于20个，而且还不清楚哪一个最重要。“这需要将考察区域缩至更少的几个基因上，”波士顿儿童医院的一位遗传学研究者大卫·米勒（David Miller）说道。他对人类16号染色体上的缺失进行过研究，但并未参与此项新研究。
为达成此目的，米尔斯和她的团队正在将该部分染色体区域划分成小的片段，并培育缺失变异和重复变异老鼠的子群。研究如此多基因之间的相互作用将会很有挑战性，但是，这对于了解像孤独症和精神分裂症之类的不同种类的复杂疾病来说，可能是很有必要的。包括波士顿儿童医院在内的很多门诊部，已发现16号染色体上缺失或重复的检测方法。“关键是当你发现这些变异时，能知道它们的作用。”米勒说。
相关英文论文摘要：
Dosage-dependent phenotypes in models of 16p11.2 lesions found in autism
Recurrent copy number variations (CNVs) of human 16p11.2 have been associated with a variety of developmental/neurocognitive syndromes. In particular, deletion of 16p11.2 is found in patients with autism, developmental delay, and obesity. Patients with deletions or duplications have a wide range of clinical features, and siblings carrying the same deletion often have diverse symptoms. To study the consequence of 16p11.2 CNVs in a systematic manner, we used chromosome engineering to generate mice harboring deletion of the chromosomal region corresponding to 16p11.2, as well as mice harboring the reciprocal duplication. These 16p11.2 CNV models have dosage-dependent changes in gene expression, viability, brain architecture, and behavior. For each phenotype, the consequence of the deletion is more severe than that of the duplication. Of particular note is that half of the 16p11.2 deletion mice die postnatally; those that survive to adulthood are healthy and fertile, but have alterations in the hypothalamus and exhibit a “behavior trap” phenotype—a specific behavior characteristic of rodents with lateral hypothalamic and nigrostriatal lesions. These findings indicate that 16p11.2 CNVs cause brain and behavioral anomalies, providing insight into human neurodevelopmental disorders.
英文论文链接：https://www.pnas.org/content/108/41/17076.abstract?sid=e1d9874f-e196-49c7-ae7e-7e564b273e95
