溶瘤病毒学使用活病毒感知肿瘤细胞和正常细胞之间的遗传差异。一旦溶瘤病毒发现肿瘤细胞，就在肿瘤细胞内复制并杀死肿瘤细胞，然后播散到相邻的肿瘤细胞，引发治疗“连锁反应”。在10月18日一期的Cancer Cell杂志，渥太华大学东安大略研究所儿童医院的科学家David Stojdl博士找到了溶瘤病毒治疗后诱导耐药癌细胞自杀的方法。
使用溶瘤病毒对抗癌症是病毒基因和人类宿主基因之间的战斗后果。使用RNA干扰（RNAi）技术，Stojdl博士的研究小组系统地搜索整个人类基因组基因，找到使溶瘤病毒杀死肿瘤细胞的效能增强10000倍但对健康细胞无损害的基因。“到现在为止，我们领域的科学家主要是对溶瘤病毒本身的基因进行基因工程研究，使其更好地发挥作用，从某一点上来说是行之有效的。本研究首次关注了人类基因组的所有基因，明确我们应对人类的哪些基因进行操作以促进溶瘤病毒更好地发挥治疗作用”Stojdl博士说。
博士Stojdl的研究小组已确定了一系列的基因可增强溶瘤病毒的作用。这些基因通常控制内质网应激反应或折叠蛋白反应。从本质上讲，当周围环境对细胞有害时，细胞会有一段蛋白质折叠的时期。“正确折叠的蛋白质在其表面不会暴露多个粘性部位。细胞并不想有错误折叠的蛋白质，因为这些蛋白质粘性增加。如果有了粘性部位，它们与其他蛋白相结合，形成体积大、有毒性的蛋白质“球” - 这样就可以杀死细胞”，Stojdl博士用一般人能理解的方式进行了解释。
“为了应对这种‘粘性状态’，细胞将启动一些预先设定的救援系统，或促进折叠过程或减慢新蛋白质的生成，直到细胞能调整步调予以应对。如果这不起作用，细胞将自杀以停止损害的蔓延”，本研究主要作者Stojdl实验室成员Douglas Mahoney解释说。
Stojdl博士的研究小组已经确定了这些救援系统的捷径，使肿瘤细胞直接自杀而健康细胞保持完好。通过对细胞施加轻度的压力，迫使细胞启动救援系统。但是，当这些细胞遇到溶瘤病毒时，细胞并不试图修复未折叠的蛋白，而是自杀。
这一触发效应与当前世界各地癌症诊所常用的一些化疗药物也能一道发挥作用。
相关英文论文摘要：
Virus-Tumor Interactome Screen Reveals ER Stress Response Can Reprogram Resistant Cancers for Oncolytic Virus-Triggered Caspase-2 Cell Death
To identify therapeutic opportunities for oncolytic viral therapy, we conducted genome-wide RNAi screens to search for host factors that modulate rhabdoviral oncolysis. Our screens uncovered the endoplasmic reticulum (ER) stress response pathways as important modulators of rhabdovirus-mediated cytotoxicity. Further investigation revealed an unconventional mechanism whereby ER stress response inhibition preconditioned cancer cells, which sensitized them to caspase-2-dependent apoptosis induced by a subsequent rhabdovirus infection. Importantly, this mechanism was tumor cell specific, selectively increasing potency of the oncolytic virus by up to 10,000-fold. In vivo studies using a small molecule inhibitor of IRE1α showed dramatically improved oncolytic efficacy in resistant tumor models. Our study demonstrates proof of concept for using functional genomics to improve biotherapeutic agents for cancer.
英文论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610811003539
