在2008年汤姆森科技信息集团旗下《科学观察》(Science Watch)选出了高影响力论文的数量最多的研究人员，其中分子生物学和遗传学领域高影响力论文的数量最多前十位顶级科学家之一就是北卡罗莱纳大学医学院生物化学与生物物理学系教授，霍华德·休斯医学研究院(HHMI)研究员的张毅教授。
张毅研究组在本期（9月23日）Science又发表了题为“Replication-Dependent Loss of 5-Hydroxymethylcytosine in Mouse Preimplantation Embryos”的简报，介绍了其研究组在生殖细胞重新编程研究方面的新发现。
虽然目前对于受精卵和原始生殖细胞中DNA甲基化的作用已经得到了广泛认可，但是其中关键的酶，及其作用机制，科学家们还并不是十分清楚。
在今年7月，张毅研究组发表Science文章，公布了最新发现：在人体胚胎干细胞和实验老鼠器官染色体组中发现了两种新型的DNA碱基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基），并指出了Tet蛋白在其中的关键作用。
Tet蛋白是重新编程已经分化的细胞的一种重要功能蛋白，人类和小鼠都拥有Tet蛋白，研究发现这种蛋白在DNA脱甲基过程和干细胞重新编程方面起关键作用，而且能将受精卵中的5mC氧化成5hmC。最新的这项研究则进一步发现Tet蛋白能将受精卵中的5hmC氧化成5caC。研究人员还通过一系列的实验，证明虽然5mC向5hmC转变的过程是一个酶催化过程，但是在胚胎植入前，5hmC的丢失可能是依赖于DNA复制的被动过程。
这项研究揭示了去甲基化的一个关键步骤，有助于干细胞研究人员在治疗中应用体细胞重编程技术，以及对于干细胞自我更新特性的了解。
张毅教授表示，“虽然目前这一分子事件的生物学作用是什么，我们还不了解，但是我们会尝试分析这一过程”，“而且我们相信这对于发育来说是一个重要的过程，因为这一事件发生在细胞分化成其它任何特异细胞类型之前”。
目前这一发现的临床意义还不明确，因为研究人员还并不清楚为什么雄性DNA会有这样的初步转变过程，而雌性的DNA没有。下一步也许能通过分析精子和卵子DNA上包裹的不同蛋白染色质结构，获得更多信息。
相关英文论文摘要：
Replication-Dependent Loss of 5-Hydroxymethylcytosine in Mouse Preimplantation Embryos
Although global erasure of DNA methylation has been observed in zygotes and primordial germ cells, the responsible enzyme(s) have been elusive. The demonstration that the Tet family of proteins are capable of catalyzing conversion of 5-methylcytosine (5mC) of DNA to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) raises the possibility that Tet proteins may participate in this process. Indeed, recent studies have implicated the involvement of Tet3 in the conversion of 5mC to 5hmC in zygotes. This result combined with the demonstration that Tet proteins can further oxidize 5hmC to 5-carboxylcytosine (5caC) followed by excision by TDG raises the possibility that active demethylation may take place in a process that involves Tet3-mediated oxidation followed by base excision repair (BER). Here, we demonstrate by immunostaining of mitotic chromosome spreads of preimplantation embryos that the 5hmC associated with the paternal genome in zygote is gradually lost during preimplantation development. Our study suggests that while the conversion of 5mC to 5hmC in zygotes is an enzyme-catalyzed process, loss of 5hmC during preimplantation appears to be a DNA-replication–dependent passive process.
英文论文链接：https://www.sciencemag.org/content/early/2011/09/21/science.1212483.abstract
