皮肤的外层称为表皮，作为防御潜在有害微生物侵袭的第一道防线，形成了关键的物理和免疫墙。大部分表皮由表皮角质细胞组成，不仅形成一个机械屏障，同时也执行免疫功能。近期，一项由Cell Press出版社发表在十月发行的《Immunity》上的一项新的研究提供的证据表明，停止角质细胞中一种称为“necroptosis”的受调控的细胞死亡是预防皮肤炎症的关键。
如图，当受调控的细胞凋亡后，皮肤就会产生炎症。
Fas相关死亡域（FADD）蛋白与“死亡受体”相互作用以激活一个众所周知的被称为细胞凋亡的程序性细胞死亡通路。死亡受体也被证实能诱导necroptosis，这是一个不同类型的细胞死亡并受RIP1和RIP3蛋白介导。来自科隆大学高级研究作者Manolis Pasparakis博士说：“之前的研究表明，避免RIP介导的necroptosis对胚胎发育至关重要。不过，对于正常组织的功能和疾病发病机制，necroptosis调节机制的生理意义尚不清楚。”
Pasparakis博士和他的同事发现，具有FADD表皮特性消融的小鼠显示了自发的角质细胞的necroptosis，并在出生几天内形成严重的炎症性皮损。此外， FADD缺陷角质细胞RIP3依赖性坏死被认为是引发皮肤炎症的起始事件。Pasparakis博士报道：“相对于作为细胞凋亡介质这一确定的作用，我们发现FADD在角质细胞中执行一个重要的功能，即维持皮肤免疫反应和预防皮肤炎症之间平衡至关重要。
综合起来，这一结果揭示了FADD一个先前未被认识的生理作用，即避免表皮角质细胞necroptosi以及确定RIP3介导的细胞死亡的角质细胞敏化作用是引发皮肤炎症的有力机制。此外，这些结果表明，敏化角质细胞necroptosis的遗传因素或外部因素与皮肤炎症的发病机制相关，这是许多慢性或急性皮肤状况如湿疹、牛皮癣和药物皮疹等的一个特点。 Pasparakis博士推断：“我们的发现提供了首个实验性范例证明，necroptosis对维持免疫稳态和预防皮肤炎症调控的重要性”。
相关英文论文摘要：
The Adaptor Protein FADD Protects Epidermal Keratinocytes from Necroptosis In Vivo and Prevents Skin Inflammation
Epidermal keratinocytes provide an essential structural and immunological barrier forming the first line of defense against potentially pathogenic microorganisms. Mechanisms regulating barrier integrity and innate immune responses in the epidermis are important for the maintenance of skin immune homeostasis and the pathogenesis of inflammatory skin diseases. Here, we show that epidermal keratinocyte-restricted deficiency of the adaptor protein FADD (FADDE-KO) induced severe inflammatory skin lesions in mice. The development of skin inflammation in FADDE-KO mice was triggered by RIP kinase 3 (RIP3)-mediated programmed necrosis (termed necroptosis) of FADD-deficient keratinocytes, which was partly dependent on the deubiquitinating enzyme CYLD and tumor necrosis factor (TNF)-TNF receptor 1 signaling. Collectively, our findings provide an in vivo experimental paradigm that regulation of necroptosis in keratinocytes is important for the maintenance of immune homeostasis and the prevention of chronic inflammation in the skin.
英文论文原文：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761311004018
