浙江大学生命科学学院院长管敏鑫教授
今年早期受聘担任浙江大学生命科学学院院长管敏鑫教授长期从事线粒体遗传学和母系遗传病致病机制研究，是国际上该领域的知名专家。近期其研究组与复旦大学等研究机构合作，发现了中国大陆一个汉族大家系中存在一种与非综合征性耳聋有关的线粒体基因突变，为耳聋的早期诊断、预防及治疗提供了新理论。这一研究成果公布在英国医学会刊J Med Genet(IF:7.037)杂志上。
耳聋是一种严重影响生活质量和交流的常见疾病。它可以由单一基因突变或不同基因的复合突变引起，也可由环境因素，或基因与环境两者共同作用而致。50%的儿童期耳聋被认为与遗传因素有关，而70%的遗传性耳聋表现为非综合征耳聋（即除耳聋外不伴有其他症状和体征）。目前已发现多个与非综合征耳聋相关的隐性基因和显性基因，这些基因又存在在数目众多的耳聋突变位点，了解这些具体基因信息对于大规模开展耳聋基因筛查及诊断具有重要意义。
在这篇文章中，研究人员通过临床与实验室研究，在中国大陆的一个汉族大家系中发现线粒体tRNAHis 基因的12201T>C突变可能与非综合征性耳聋有关。
研究组成员发现该家系的耳聋有具有典型的母系遗传特征，在这个祖孙5代的大家系中，平均的发病年龄为29岁。这部分患者的线粒体基因组tRNAHis12201T>C发生了突变，引起线粒体呼吸链功能缺陷，最终引起耳聋的发生。这一研究成果为耳聋的早期诊断、预防及治疗提供了新的理论依据。
管敏鑫教授研究组今年还在世界上首次发现遗传性线粒体功能缺陷与高血压相关，从而诠释了母系遗传高血压的发病机制，为高血压的早期诊断、干预和防治提供了新的理论依据。研究成果公布在《Circulation Research》上。
这一题组通过对来自山西洪洞县一个原发性高血压家系进行普查，发现了典型的母系遗传特征：在这个祖孙5代共108人的大家族中，源于同一母性祖先的27个母系亲属成员中有15人的血压高于140/90 毫米汞柱，而81位非母系成员中仅有7人患有高血压。进一步研究表明，这部分患者的线粒体基因组发生了突变，造成线粒体呼吸链功能缺陷，能量供应不足，氧自由基水平升高，引发高血压。
研究人员发现了由母系遗传的线粒体基因缺陷造成原发性高血压的致病机理。 这是世界上首次发现遗传性线粒体功能缺陷与高血压相关，从而诠释了母系遗传高血压的发病机制，为高血压的早期诊断、干预和防治提供了新的理论依据。
生物探索推荐英文论文摘要：
Maternally transmitted late-onset non-syndromic deafness is associated with the novel heteroplasmic T12201C mutation in the mitochondrial tRNAHis gene
The authors report here the clinical, genetic, molecular and biochemical characterisation of a large five-generation Han Chinese pedigree with maternally transmitted non-syndromic hearing loss. 17 of 35 matrilineal relatives exhibited variable severity and age at onset of sensorineural hearing loss. The average age at onset of hearing loss in matrilineal relatives of this family is 29 years, while matrilineal relatives among families carrying other mitochondrial DNA mutations developed hearing loss with congenital conditions or early age at onset. Molecular analysis of their mitochondrial genome identified the novel heteroplasmic T12201C mutation in the transfer RNA (tRNA)His gene. The levels of T12201C mutation in matrilineal relatives of this family correlated with the severity and age at onset of non-syndromic hearing loss. By contrast, other heteroplasmic mitochondrial DNA mutations often cause syndromic hearing loss. The T12201C mutation destabilises a highly conservative base-pairing (5A-68U) on the acceptor stem of tRNAHis. tRNA northern analysis revealed that the T12201C mutation caused an ~75% reduction in the steady-state level of tRNAHis. An in vivo protein labeling analysis showed an ~47% reduction in the rate of mitochondrial translation in cells carrying the T12201C mutation. Impaired mitochondrial translation is apparently a primary contributor to the marked reduction in the rate of overall respiratory capacity, malate/glutamate-promoted respiration, succinate/glycerol-3-phosphate-promoted respiration or N,N,Ń,Ń-tetramethyl-p-phenylenediamine/ascorbate-promoted respiration. These data provide the first direct evidence that mitochondrial dysfunctions caused by the heteroplasmic tRNAHis mutation lead to late-onset non-syndromic deafness. Thus, the authors' findings provide new insights into the understanding of pathophysiology and valuable information on the management and treatment of maternally inherited hearing loss.
