导读：胚胎干细胞保持自我更新且具有分化为各种成体组织细胞的能力，因此对于再生医学研究具有重要的理论和应用价值。清华大学生命科学学院陈晔光研究组在Cell子刊上发表论文，阐述了胚胎干细胞如何维持自我更新能力的重要分子机制，进一步为再生医学的研究奠定了基础。
陈晔光博士
清华大学生命科学学院陈晔光研究组对转化生长因子-β（TGFβ）超家族信号通路在小鼠胚胎干细胞命运决定的分子机制方面进行了系统的研究。2012年2月3日，其研究组在《细胞》（Cell）子刊《细胞—干细胞》（Cell Stem Cell）发表了题为“BMP4 Signaling Acts via Dual-Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells”的研究论文，报道了胚胎干细胞如何维持自我更新能力的重要分子机制。
胚胎干细胞保持自我更新且具有分化为各种成体组织细胞的能力，因此对于再生医学研究具有重要的理论和应用价值。在体外培养小鼠胚胎干细胞时，骨生成素（BMP）和白血病抑制因子（LIF）两种细胞因子一起就可维持其处于自我更新而不分化的状态。BMP是TGFβ超家族一员，对BMP如何维持胚胎干细胞自我更新的分子机制还不太了解。陈晔光研究组一直从事细胞信号转导，特别是TGFβ和Wnt信号的研究，因此他们对此问题进行了深入研究。
ERK蛋白是细胞内一种重要的信号分子，在小鼠胚胎干细胞中，ERK蛋白的活性对于细胞命运的决定至关重要。维持较低的ERK活性有利于细胞处于自我更新而不分化的状态，相反，高ERK活性促使细胞分化。令人困惑的是，虽然LIF信号能够通过调控STAT3蛋白活性促进干细胞自我更新，它同时也能激活ERK的活性从而使细胞易于分化。他们的研究解释了这一看似自相矛盾的现象。他们发现BMP信号对于ERK蛋白的活性起着负调控的作用。进一步的研究发现这种调控需要新蛋白质的合成，而这种新的蛋白质正是DUSP9。DUSP9是一种去磷酸化酶，ERK蛋白正是它的底物。BMP信号通过下游的Smad蛋白在转录水平直接上调DUSP9的表达，从而促使ERK蛋白去磷酸化并失去活性。因此，在BMP和LIF的共同作用下，ERK活性被维持在合适的水平上，从而使得小鼠胚胎干细胞维持在自我更新而不分化的状态。
该工作主要由实验室的博士生李中伟和费腾共同完成，并得到了军事医学科学院杨晓研究组、北京大学基础医学院张宏全研究组和中科院遗传发育所韩敬东研究组的帮助。该研究成果对于理解小鼠胚胎干细胞命运决定的分子机制有着重要的影响，进一步为再生医学的研究奠定了基础。
BMP4 Signaling Acts via Dual-Specificity Phosphatase 9 to Control ERK Activity in Mouse Embryonic Stem Cells
Zhongwei Li, Teng Fei, Jianping Zhang, Gaoyang Zhu, Lu Wang, Danyu Lu, Xiaochun Chi, Yan Teng, Ning Hou, Xiao Yang, Hongquan Zhang, Jing-Dong J. Han, Ye-Guang Chen
Extrinsic BMP and LIF signaling collaboratively maintain mouse embryonic stem cell (ESC) pluripotency, whereas appropriate ERK activity is essential for ESC fate commitment. However, how the extrinsic signals restrain appropriate ERK activity remains elusive. Here, we show that, whereas LIF sustains relatively high ERK activity, BMP4 can steadily attenuate ERK activity by upregulating ERK-specific dual-specificity phosphatase 9 (DUSP9). This upregulation requires Smad1/5 and Smad4 and specifically occurs to DUSP9, but not other DUSPs, and only in ESCs. Through DUSP9-mediated inhibition of ERK activity, BMP signaling reinforces the self-renewal status of mouse ESCs together with LIF. Upon LIF withdrawal, ESCs spontaneously undergo neural differentiation, during which process DUSP9 can partially mediate BMP inhibition on neural commitment. Collectively, our findings identify DUSP9 as a critical mediator of BMP signaling to control appropriate ERK activity critical for ESC fate determination.
文献链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(11)00597-2
