电镜扫描下的肺结核细菌（图）
在过去近60年中，吡嗪酰胺（PZA）一直被广泛用于临床肺结核的辅助治疗，它能有有效的将目前肺结核治疗的周期缩短到6个月，并且对有药物抗性的肺结核仍能发挥作用。但是科学家们一直不清楚这些药物是如何杀死肺结核细菌的。来自美国霍普金斯彭博公共卫生学院的科学家们研究发现PZA能特定结合名为RpsA的肺结核细菌蛋白并抑制其翻译修饰，使得肺结核细菌容易被外界其它压力杀死。
这项研究的论文发表在最新一期的《Science》杂志上。
论文的通讯作者，彭博学院分子微生物学和免疫学部门的Ying Zhang教授说道：“和普通抗生素杀死正在生长的细菌不一样，PZA的作用机理非常独特。虽然临床上PZA能有效治疗肺结核，但在体外实验中却显示它对这些细菌的杀伤作用很小，因此其作用机理通常难以理解。”
Zhang的研究小组在1996年就已经证实了PZA在酰胺酶（PncA）作用下能转变为具有药物活性的吡嗪羧酸（POA）。通过一系列的实验，他们现在证实了POA会结合名为RpsA的蛋白，该蛋白参与了肺结核细菌的翻译修饰过程。在压力条件下，人体细胞合成的部分蛋白对细菌有毒害作用，而肺结核细菌能通过一种翻译修饰的方法在这些蛋白中加入一条短肽链，使它们能被蛋白酶识别并降解，降低对细菌的毒性。PZA能抑制这种翻译修饰过程，因此临床上它能有效的帮助根除这些“顽固”的细菌，缩短治疗的周期。
Zhang教授说道：“目前临床上PZA在肺结核的治疗中还不能被其它药物取代，现在我们了解了它的作用机理，这为未来研发更高效的新药物提供了理论依据。”（生物探索 Jun译）
生物探索推荐英文论文原文摘要：
Pyrazinamide Inhibits Trans-Translation in Mycobacterium tuberculosis
Pyrazinamide (PZA) is a first-line tuberculosis drug that plays a unique role in shortening the duration of tuberculosis chemotherapy. PZA is hydrolyzed intracellularly to pyrazinoic acid (POA) by pyrazinamidase (PZase, encoded by pncA), an enzyme frequently lost in PZA-resistant strains, but the target of POA in Mycobacterium tuberculosis has remained elusive. Here, we identify a new target of POA as the ribosomal protein S1 (RpsA), a vital protein involved in protein translation and the ribosome-sparing process of trans-translation. Three PZA-resistant clinical isolates without pncA mutation harbored RpsA mutations. RpsA overexpression conferred increased PZA resistance, and we confirmed that POA bound to RpsA (but not a clinically identified ΔAla mutant) and subsequently inhibited trans-translation rather than canonical translation. Trans-translation is essential for freeing scarce ribosomes in nonreplicating organisms, and its inhibition may explain the ability of PZA to eradicate persisting organisms.
