摘要：来自中国人民解放军军事医学科学院的研究人员发现了肿瘤细胞周期调控的关键因子和新机制，为肿瘤靶向分子治疗提供了新的靶标分子。这项研究获得了国家自然科学基金和国家973等项目资助，相关研究成果以Article形式公布在国际著名学术期刊《自然—细胞生物学》（Nature Cell Biology）杂志上。
分裂中的肿瘤细胞
文章的通讯作者是军事医学科学院张学敏研究员和李慧艳研究员，其中张学敏研究员早年毕业于第三军医大学，2005年获国家杰出青年科学基金，2007年入选新世纪百千万人才工程国家级人选，主要研究方向是肿瘤生物学，在肿瘤细胞凋亡与调控及新基因功能的发现方面取得了突出成绩。先后主持并承担国家新药科技重大专项课题、国家“973”计划、国家支撑计划、国家863计划、国家平台计划和国家自然科学基金重点课题等项目。今年入选2011中科院候选院士。
大量实验与临床研究发现细胞周期调控紊乱是肿瘤的特征之一，并提示肿瘤的发生可能是周期调控异常的结果。细胞周期调控机制是在相关基因的精密调控下，根据一定的规则和节奏运行，并决定细胞的生长、分裂和死亡。目前，针对细胞周期的抗肿瘤药物，例如秋水仙素和紫杉醇等，均缺乏对肿瘤细胞的特异性，存在毒副作用大和容易产生耐药等缺点，给临床治疗带来了极大困难。因此，发现肿瘤细胞特异的细胞周期调控因子是发展新一代特异性抗肿瘤药物的关键技术瓶颈，也为肿瘤分子靶向治疗提供了新的药物靶标。
在这篇文章中，研究人员通过对大量临床肿瘤标本的免疫组化分析，发现CUEDC2在多种肿瘤组织中高表达，并能引起细胞非整倍体染色体的产生，最终导致基因组的不稳定性。此项研究源于一个十分偶然的发现，以两条带形式存在的CUEDC2蛋白质在有丝分裂期呈现出完全上移的蛋白质条带，进一步研究证明，CUEDC2蛋白质在有丝分裂期发生了CDK1激酶催化的磷酸化，进而促进纺锤体检查点的及时关闭和APC/C泛素化E3酶的有效激活，启动有丝分裂进入后期。
这项研究还深入揭示了CUEDC2蛋白质通过促进纺锤体检查点蛋白质复合物Mad2与APC/C复合物的解离，释放APC/C的酶活性，阐明了纺锤体检查点适时关闭的全新机制。重要的是，在大量不同肿瘤中都异常高表达的CUEDC2蛋白质，导致了纺锤体检查点的过早关闭和APC/C的提前激活，从而造成多倍体等基因组不稳定性发生和肿瘤形成。CUEDC2蛋白质的这种生物学功能使得它可能成为肿瘤分子靶向治疗的一个理想新靶标，并有可能在此基础上进一步发展为高效、特异及低毒的抗肿瘤药物。
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Cdk1-phosphorylated CUEDC2 promotes spindle checkpoint inactivation and chromosomal instability
Abstract
Aneuploidy and chromosomal instability are major characteristics of human cancer. These abnormalities can result from defects in the spindle assembly checkpoint (SAC), which is a surveillance mechanism for accurate chromosome segregation through restraint of the activity of the anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C). Here, we show that a CUE-domain-containing protein, CUEDC2, is a cell-cycle regulator that promotes spindle checkpoint inactivation and releases APC/C from checkpoint inhibition. CUEDC2 is phosphorylated by Cdk1 during mitosis. Depletion of CUEDC2 causes a checkpoint-dependent delay of the metaphase–anaphase transition. Phosphorylated CUEDC2 binds to Cdc20, an activator of APC/C, and promotes the release of Mad2 from APC/C–Cdc20 and subsequent APC/C activation. CUEDC2 overexpression causes earlier activation of APC/C, leading to chromosome missegregation and aneuploidy. Interestingly, CUEDC2 is highly expressed in many types of tumours. These results suggest that CUEDC2 is a key regulator of mitosis progression, and that CUEDC2 dysregulation might contribute to tumour development by causing chromosomal instability.
