摘要：干细胞具有在体外大量增殖和分化为多种细胞的潜能，可为再生医学的替代疗法提供充足的细胞来源。2006年以来，日美科学家利用病毒载体转染不同转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS）。iPS细胞具有和胚胎干细胞类似的功能，却绕开了胚胎干细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍，因此在医疗领域的应用前景非常广阔。然而病毒载体及原癌基因的应用使iPS的安全性受到质疑；而且iPS的诱导效率也有待进一步提高。因此科学家们一直致力于寻找新的方法来减少转录因子的数量、避免转录因子的整合并提高的重编程效率。
7月5日，Cell Research 在线发表了中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心谢欣研究组关于小分子化合物提高iPS诱导效率的最新研究结果。博士生王荃、许新秀等在筛选了近两千个小分子化合物后发现，用于抗抑郁和治疗躁狂的老药LiCl能显著增加iPS克隆数。在小鼠体细胞重编程过程中，LiCl能提高四因子诱导效率5倍，三因子诱导效率近60倍，使重编程效率接近15%。在人体细胞重编程过程中，LiCl可有效提高Oct4单因子诱导人iPS的成功率。机理研究揭示，LiCl的促重编程作用并非主要通过对GSK3b的抑制。与其他GSK3b抑制剂不同，LiCl不仅能增加干细胞基因Nanog的表达，还能提高Nanog的转录活性。LiCl还能通过降低H3K4特异性组蛋白去甲基化酶LSD1的表达来改变细胞的表观遗传修饰，从而提高细胞重编程效率。
本研究不仅发现了有效提高重编程效率的小分子化合物，也部分揭示了重编程的机理，还为老药新用提出了新的思路。
本研究工作得到中科院干细胞先导专项及科技部重大科学研究计划的支持。
图A为iPS诱导的操作流程；图B为96孔板中四因子诱导后的iPS克隆的图像，LiCl处理大大增加iPS克隆数；图C为iPS克隆形成的畸胎瘤的HE染色，显示iPS细胞可分化为三个胚层的不同组织；图D为iPS克隆产生的嵌合体小鼠，其中左边的嵌合体小鼠生下深色毛发的后代，显示iPS细胞实现了生殖系传递，具有全能性。
生物探索推荐英文论文摘要：
Lithium, an anti-psychotic drug, greatly enhances the generation of induced pluripotent stem cells
Abstract:
Somatic cells can be reprogrammed into induced pluripotent stem cells (iPSCs) by defined factors. The low efficiency of reprogramming and genomic integration of oncogenes and viral vectors limited the potential application of iPSCs. Here we report that Lithium (Li), a drug used to treat mood disorders, greatly enhances iPSC generation from both mouse embryonic fibroblast and human umbilical vein endothelial cells. Li facilitates iPSC generation with one (Oct4) or two factors (OS or OK). The effect of Li on promoting reprogramming only partially depends on its major target GSK3β. Unlike other GSK3β inhibitors, Li not only increases the expression of Nanog, but also enhances the transcriptional activity of Nanog. We also found that Li exerts its effect by promoting epigenetic modifications via downregulation of LSD1, a H3K4-specific histone demethylase. Knocking down LSD1 partially mimics Li's effect in enhancing reprogramming. Our results not only provide a straightforward method to improve the iPSC generation efficiency, but also identified a histone demethylase as a critical modulator for somatic cell reprogramming.
Keywords: lithium; induced pluripotent stem cells; iPS; GSK3β; Nanog; LSD1; histone demethylase
论文链接：https://www.nature.com/cr/journal/vaop/ncurrent/pdf/cr2011108a.pdf
